آسم

تعریف آسم:

آسم یک بیماری است که با انسداد دوره‌ای راه‌های هوایی و واکنش‌پذیری بیش از حد آن‌ها همراه با التهاب راه‌های هوایی مشخص می‌شود. در بیشتر موارد، انسداد راه‌های هوایی قابل برگشت است، اما در گروهی از مبتلایان به آسم، بخشی از این انسداد ممکن است غیرقابل برگشت شود. در بخش قابل توجهی از بیماران، التهاب راه‌های هوایی از نوع ائوزینوفیلی است، اما برخی بیماران ممکن است با انواع مختلفی از التهاب راه‌های هوایی ظاهر شوند و در بعضی موارد هیچ نشانه آشکاری از التهاب راه‌های هوایی وجود ندارد.

 

تظاهرات:

آسم معمولاً با تنگی‌نفس، خس‌خس سینه و سرفه‌های دوره‌ای بروز می‌کند؛ که ممکن است در اثر محرک‌های خاصی ایجاد شوند، یا به‌صورت خودبه‌خود رخ دهند. این علائم که می‌توانند به‌صورت ترکیبی یا جداگانه ظاهر شوند؛ عبارت است از:  تنگی نفس اپیزودیک، احساس تنگی، سفتی قفسه سینه، خس خس سینه و سرفه؛ علائم دیگر ممکن است شامل احساس فشار یا تنگی در قفسه سینه، و یا تولید خلط باشد. این علائم ممکن است به‌صورت خودبه‌خود یا با درمان برطرف شوند. در برخی بیماران، خس‌خس سینه و یا تنگی‌نفس می‌تواند مداوم باشد. حملات حاد برونکواسپاسم، که به‌عنوان تشدید بیماری شناخته می‌شوند، ممکن است آن‌قدر شدید باشند که نیاز به مراقبت‌های اورژانسی یا بستری شدن پیدا کنند و حتی ممکن است منجر به مرگ شوند.

 

اپیزودهای برونکواسپاسم حاد:

زمانی که علائم بیماری به صورت ناگهانی تشدید شوند؛ ممکن است به قدری شدید باشد که نیاز به مراقبت‌های پزشکی اورژانسی و یا بستری در بیمارستان باشد، و یا حتی منجر به مرگ شوند.

 

اپیدمیولوژی:

آسم، شایع‌ترین بیماری مزمنی است که با ناتوانی و مرگ‌ومیر قابل‌توجهی همراه است و حدود ۲۶۲ میلیون نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند. مطالعات مقطعی نشان می‌دهند ٪۷٫۹ از جمعیت ایالات متحده مبتلا به آسم هستند، در حالی که میزان شیوع جهانی آن حدود ٪۴٫۳ است. شیوع همچنان در حال افزایش است؛ (از ٪۷٫۳ در سال ۲۰۰۱ در ایالات متحده آغاز شد) و با مهاجرت از مناطق روستایی به شهری افزایش می‌یابد. آسم در کودکان (٪۸٫۴) شایع‌تر از بزرگسالان (٪۷٫۷) است. در کودکان، پسران بیشتر از دختران مبتلا می‌شوند (نسبت پسر به دختر ۲ به ۱)، اما در بزرگسالی گرایش به شیوع، بیشتر در زنان دیده می‌شود. در برخی بیماران، آسم با ورود به بزرگسالی بهبود می‌یابد ولی سال‌های بعد دوباره عود می‌کند.

در سال ۲۰۱۶ در ایالات متحده(قبل از تأثیرات همه‌گیری کووید) ۱۹—۱٫۸ میلیون نفر به‌دلیل آسم به بخش اورژانس مراجعه کردند و ۱۸۹ هزار نفر بستری شدند. هزینه اقتصادی کل این بیماری در ایالات متحده در سال ۲۰۱۳ حدود ۸۲ میلیارد دلار برآورد شد. در ایالات متحده، آسم در سیاه‌پوستان شایع‌تر از سفیدپوستان است؛ و نژاد سیاه با ناتوانی شدیدتر در اثر بیماری همراه است. بالاترین میزان شیوع در میان گروه‌های قومی مربوط به جمعیت پورتوریکویی است. مرگ ‌ومیر ناشی از آسم در دهه ۱۹۶۰ در سراسر جهان افزایش یافت که در ظاهر به دلیل مصرف بیش از حد آگونیست‌های β۲ استنشاقی بود. کاهش مرگ‌ومیر پس از آن به افزایش مصرف کورتیکواستروئیدهای استنشاقی نسبت داده می‌شود. مرگ‌ومیر جهانی ناشی از آسم از ۰٫۴۴ در هر ۱۰۰ هزار نفر در سال ۱۹۹۳ به ۰٫۱۹ در سال ۲۰۰۶ کاهش یافت، ولی از آن زمان تاکنون کاهش بیشتری حاصل نشده است.

 

اتیولوژی:

  تصویر)))

  آتوپی: میل ژنتیکی به تولید IgE اختصاصی در پاسخ به قرار گرفتن در معرض آلرژن‌ها می‌باشد.

RADS= Reactive Airway Dysfunction Syndrome:

نوعی آسم غیرآلرژیک است که در اثر یک بار تماس شدید با مواد محرک تنفسی ایجاد می‌شود. برخلاف آسم کلاسیک، ناشی از واکنش ایمنی نیست؛ بلکه از تحریک مستقیم و آسیب اپیتولیوم مجاری هوایی ناشی می‌شود.

 

 

تصویز…

تصویر…..

 

مسیر شکل‌گیری آسم:

مسیر منتهی به بروز آسم می‌تواند متنوع باشد. همان‌گونه که در شکل ۲۹۸-۱ نشان داده شده، تعامل میان استعداد ژنتیکی (رجوع شود به بخش زیر) و مواجهه با عوامل محیطی و عوامل درونی رشد و تکامل (مثلاً پیری و یائسگی [رجوع شود به بخش «مکانیسم‌های اتیولوژیک، عوامل خطر، محرک‌ها و بیماری‌های همراه مزاحم» و جدول ۲۹۸-۱]) وجود دارد که می‌تواند به ایجاد آسم منجر شود. ادامه یا افزایش مواجهه با این عوامل و محرک‌ها (جدول ۲۹۸-۲) می‌تواند بر پیشرفت بیماری و میزان ناتوانی آن تأثیر بگذارد.

 

مکانیسم‌های منجر به انسداد حاد و مزمن راه‌های هوایی:

فرآیندهای پاتوبیولوژیک در راه‌های هوایی که به انسداد دوره‌ای و مزمن در آسم منجر می‌شوند، در ادامه بررسی می‌گردند. این تغییرات می‌توانند به صورت جداگانه یا همزمان رخ دهند. تغییرات موقتی این فرایند‌ها ممکن است متعاقب فاکتورهای اگزوژن و نیز روند افزایش سن و پیری اتفاق بیفتند. هرچند این فرایندها می‌توانند کل راه هوایی را درگیر کنند؛ اما ناهمگونی فضایی زیادی وجود دارد که امروزه با استفاده از مطالعات hyperpolarize gas و ventilation از قفسه سینه، نشان داده می شود. همبستگی‌های پاتولوژیک آن‌ها در شکل ۲۹۸-۲ به‌تصویر کشیده شده که تغییرات بافت‌شناختی قابل‌وقوع در راه‌های هوایی آسمیک را نشان می‌دهد. این فرآیندها می‌توانند به‌صورت منفرد یا هم‌زمان رخ دهند. در یک فرد، بسته به عوامل خارجی (که بعداً در همین فصل توضیح داده خواهد شد) و همچنین روند پیری، ممکن است تغییرات زمانی در این فرآیندها مشاهده شود. این فرآیندها می‌توانند تمام راه هوایی را درگیر کنند (اما نه پارانشیم ریه)، ولی ممکن است ناهمگنی مکانی قابل‌توجهی نیز وجود داشته باشد؛ چیزی که امروزه با استفاده از مطالعات تهویه‌ای با گاز هایپرپولاریزه و تصویربرداری توموگرافی کامپیوتری پرتوان (HRCT) قفسه سینه به‌اثبات رسیده است.

 

مطالعات گاز- ونتیلیشن هایپرپلاریزه: روشی است برای تصویربرداری از تهویه‌ی ریه‌ها با ام‌.آر.آی که در آن از گازهایی استفاده می‌شود که هایپرپولاریزه شده‌اند؛ یعنی اسپین هسته‌ای آن‌ها به‌صورت مصنوعی زیاد شده تا سیگنال ام.آر.آی چند هزار برابر قوی‌تر شود.

 

 افزایش پاسخ دهی راه هوایی:

از مشخصه‌های بارز آسم است. به صورت باریک شدگی شدید راه‌های هوایی در واکنش به عواملی که موجب پاسخ راه هوایی در فرد غیر مبتلا نمی‌شود، تعریف می‌گردد. بخشی از این پاسخ در سطح خود عضله صاف اتفاق می‌افتد؛ مثلاً افزایش پاسخ دهی انقباض عضلات صاف به داروهایی مانند هیستامین و متاکولین. اما در اکثر افراد این پاسخ، به دلیل فعالیت غیر مستقیم مکانیسم های تنگ‌کننده رخ می‌دهد، که شامل موارد روبه رو می گردد:

1.  تحریک سلول‌های التهابی (که ترشح فاکتورهای منقبض کننده مستقیم برونش و واسطه‌هایی که منجر به ادم و ترشح موکوس می‌شود را برعهده دارد.)
2.  تحریک اعصاب حسی اثرگذار بر عضلات صاف و سلول‌های التهابی
3.  افزایش پاسخ دهی راه هوایی می‌تواند به تغییرات ساختاری در راه هوایی منجر شود.

در آسم ضخامت دیواره راه هوایی مرتبط با شدت و مدت بیماری است. این ضخیم‌شدگی به علت ترکیب هایپرتروفی و هایپرپلازی عضله صاف + رسوب کلاژن ساب اپیتلیال + ادم راه هوایی + التهاب مخاطی می‌باشد. هدف اصلی درمان در آسم، کاهش میزان این افزایش پاسخ دهی راه هوایی است.

 

واکنش‌پذیری بیش‌ازحد راه‌های هوایی:

واکنش‌پذیری بیش‌ازحد (Hyperresponsiveness) راه‌های هوایی، نشانه آسم است. این وضعیت به‌صورت تنگی حاد راه‌های هوایی در پاسخ به عواملی تعریف می‌شود که در افراد سالم ایجاد پاسخ نمی‌کنند، یا به‌صورت پاسخ تنگی بیش‌ازحد نسبت به عوامل استنشاقی در مقایسه با افراد غیرمبتلا ظاهر می‌گردد. بخشی از این واکنش‌پذیری بیش‌ازحد در سطح عضله صاف راه هوایی رخ می‌دهد، همان‌طور که با واکنش بیش‌ازحد به عوامل مستقیم‌العمل بر عضله صاف مانند هیستامین یا متاکولین اثبات شده است. در بسیاری از بیماران، واکنش‌پذیری ظاهری ناشی از  فعال‌سازی غیرمستقیم مکانیسم‌های تنگ‌کننده راه‌های هوایی در اثر تحریک سلول‌های التهابی است؛ سلول‌هایی که برونکوکونستریکتورهای مستقیم و واسطه‌هایی آزاد می‌کنند که باعث ادم دیواره راه هوایی، ترشح مخاط می‌شوند و یا در اثر تحریک اعصاب حسی که می‌توانند بر عضله صاف اثر بگذارند، عضلهٔ صاف یا سلول‌های التهابی شوند. عوامل و محرک‌های فیزیکی که چنین پاسخ‌هایی را برمی‌انگیزند، در ادامه بحث خواهند شد.

 

افزایش ظاهری واکنش‌پذیری راه‌های هوایی در آسم ممکن است ریشهٔ ساختاری نیز داشته باشد. در آسم، ضخیم‌شدن دیوارهٔ راه هوایی با شدت و مدت بیماری همبسته است. این ضخامت‌یافتگی که می‌تواند ناشی از ترکیبی از هایپرتروفی و هایپرپلازی عضلهٔ صاف، رسوب کلاژن زیراپی‌تلیال، ادم دیوارهٔ راه هوایی و التهاب مخاط باشد؛ و تمایل به تنگی نامتناسب راه هوایی در پاسخ به محرک‌هایی که موجب افزایش تنش عضلات راه هوایی می‌شوند، ایجاد می‌کند. یکی از اهداف اصلی درمان آسم، کاهش میزان واکنش‌پذیری بیش‌ازحد راه‌های هوایی است.

 

سلول‌های التهابی:

اگرچه التهاب راه‌های هوایی می‌تواند در اثر مواجههٔ حاد با ترکیبات استنشاقی‌ آغاز شود، در بسیاری از افراد آسمیک‌ شواهدی از التهاب مزمن در راه‌های هوایی وجود دارد. شایع‌ترین نوع این التهاب، ائوزینوفیلی است. در برخی بیماران(به‌ویژه آنان که بیماری شدیدتری دارند) التهاب نوتروفیلی ممکن است غالب باشد.

در بیمارانی که هر دو نوع التهاب ائوزینوفیلی و نوتروفیلی وجود دارد، ممکن است شدیدترین فنوتیپ بیماری دیده شود. سلول‌های ماست نیز به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافته‌اند. بسیاری از این سلول‌های التهابی در وضعیت فعال قرار دارند، همان‌طور که در بخش التهاب به‌تفصیل بحث خواهد شد.

عضلهٔ صاف راه هوایی:

عضلهٔ صاف راه هوایی می‌تواند در سه مسیر به آسم کمک کند:

1. می‌تواند نسبت به محرک‌ها واکنش‌پذیری بیش‌ازحد نشان دهد، همان‌طور که پیش‌تر گفته شد.
2. هایپرتروفی و هایپرپلازی آن موجب ضخیم‌شدن دیوارهٔ راه هوایی، و در نتیجه تشدید واکنش‌پذیری بیش‌ازحد می‌شود.
3. سلول‌های عضلهٔ صاف خود می‌توانند کموکاین‌ها و سایتوکاین‌هایی ترشح کنند؛ که التهاب راه هوایی را تقویت کرده و بقای سلول‌های التهابی(به‌ویژه سلول‌های ماست) را تسهیل می‌کنند.

 

رسوب کلاژن زیراپی‌تلیالی و ماتریکس خارج‌سلولی:

ضخیم‌شدن غشای‌پایهٔ زیراپی‌تلیال در اثر انباشت کلاژن‌های نوع ترمیمی، تناسین، پریوستین، فیبرونکتین و استئوپنتین رخ می‌دهد؛ این مواد به طور عمده از میوفیبروبلاست‌های واقع در زیر اپی‌تلیوم ترشح می‌شوند. انباشت کلاژن و ماتریکس، دیوارهٔ راه هوایی را سخت‌تر می‌کند و پاسخ اغراق‌آمیزی به افزایش تنش محیطی، که توسط عضلهٔ صاف ایجاد می‌شود به‌وجود می‌آورد. این رسوب‌گذاری همچنین می‌تواند لومن راه هوایی را تنگ کرده و توانایی آن برای شل‌شدن را کاهش دهد و بدین ترتیب در انسداد مزمن راه هوایی سهیم شود.

اپی‌تلیوم راه هوایی:

آسیب اپی‌تلیوم به‌صورت جداشدن سلول‌های ستونی از سلول‌های پایه رخ می‌دهد. فرض بر این است که اپی‌تلیوم آسیب‌دیده با مزانشیم زیرین خود یک واحد تروفیک تشکیل دهد؛ واحدی که عوامل رشد متعددی ترشح می‌کند؛ که گفته می‌شود در بازسازی مجدد (ریمودلینگ) راه هوایی نقش دارند. اپی‌تلیوم راه هوایی همچنین منبع مهمی از سایتوکاین‌ها(مانند آلارمین‌ها) و واسطه‌هایی است که زنجیرهٔ التهاب راه هوایی را تقویت می‌کنند.

رگ‌زایی (آنژیوژنز):

در زیرگروهی از بیماران آسمیک، میزان قابل‌توجهی از رگ‌زایی دیده می‌شود که گفته می‌شود؛ اثر ثانویهٔ ترشح عوامل آنژیوژنیک، در زمینهٔ التهاب راه هوایی است. نشت عروقی از ونوول‌های پس‌کاپیلاری در پاسخ به واسطه‌های التهابی نیز، می‌تواند به ادم حاد و مزمن راه‌های هوایی کمک کند.

 

ادم راه‌های هوایی:

ادم زیرموکوزال می‌تواند، هم به‌صورت یک پاسخ حاد در آسم ظاهر شود و هم به‌صورت یک عامل مزمن در ضخیم‌شدن دیوارهٔ راه هوایی نقش داشته باشد.

 

 

دگرشکلی سلول‌های گابلت اپی‌تلیال و ترشح بیش‌ازحد مخاط:

التهاب مزمن می‌تواند به تکثیر سلول‌های ترشح‌کننده مخاط (سلول‌های گابلت) بینجامد. افزایش تولید مخاط، سطح مؤثر لومن راه هوایی را کاهش می‌دهد. گلوله‌های مخاطی می‌توانند راه‌های هوایی متوسط را مسدود کرده، و حتی به راه‌های هوایی کوچک نیز سرایت کنند؛ این گلوله‌ها ممکن است منجر به انسداد دائمی راه‌های هوایی شوند.

رشد و تکثیر عصبی:

نوروتروفین‌ها(که توسط سلول‌های عضلهٔ صاف، سلول‌های اپی‌تلیال و سلول‌های التهابی ترشح می‌شوند) می‌توانند به تکثیر و رشد فیبرهای عصبی بینجامند. ورودی‌های عصبی می‌توانند تن عضلهٔ صاف و میزان ترشح مخاط را تنظیم کنند؛ فرآیندهایی که ممکن است برونکواسپاسم حاد را میانجی‌گری کرده و در بلندمدت نیز به افزایش مزمن تن راه‌های هوایی منجر شوند.

 

التهاب راه هوایی:

امروزه آسم را بر اساس نوع التهاب به:

1. نوع دو (Type 2)

2. غیرنوع دو (Non-Type 2)

طبقه‌بندی می‌کنند؛ این رویکرد با شناخت بهتر مسیرهای ایمنی و ظهور درمان‌های هدفمند شکل گرفته است.

اکثر مبتلایان به آسم نشانه‌ای از التهاب مزمن در راه‌های هوایی دارند که به طور معمول ماهیتی ائوزینوفیلی دارد(التهاب نوع ۲).  در برخی دیگر از بیماران (به ویژه مبتلایان به آسم شدیدتر) التهاب نوتروفیلی غالب است (التهاب غیر از نوع ۲).

در ادامه به تفصیل هر کدام را بررسی خواهیم کرد:

الف) التهاب نوع دو:

یک پاسخ ایمنی است، که هر دو بخش ذاتی و اکتسابی سیستم ایمنی را درگیر می‌کند. نامگذاری آن به علت درگیری زیرمجموعه نوع دو سلول های +T helper CD4 است، که اینترلوکین ۴، اینترلوکین ۵ و اینترلوکین ۱۳ ترشح می‌کنند. اینترلوکین۴، باعث تغییر ایزوتایپ بی‌سل‌ها در جهت تولید IgE می‌شود. IgE از طریق اتصال به بازوفیل‌ها و ماست‌سل‌ها منجر به ایجاد حساسیت محیطی به آلرژن‌ها می‌شود و در نهایت موجب تحریک این سلول‌ها به ترشح سایتوکاین نوع دو و فعال کننده‌های مستقیم انقباض عضله صاف و عوامل ایجاد کننده ادم می‌گردد.

اینترلوکین ۵ تنظیم کننده اصلی است، و نقش مهمی در تنظیم ائوزینوفیل‌ها دارد. این سلول‌ها از طریق رهاسازی رادیکال‌های اکسیداتیو و پروتئین بازی اصلی می‌توانند سبب مختل شدن اپیتلیوم شوند. علاوه بر این، تصویربرداری‌های سی‌تی‌اسکن اخیر نشان داده که توپی‌های موکوسی حاوی مقادیر فراوان ائوزینوفیل هستند، که می‌توانند در راه‌های هوایی انباشته شوند و با شدت بیماری همراه است. ائوزینوفیل با آزادسازی رادیکال‌های اکسیژنی و پروتئین‌های سمی باعث آسیب به اپی‌تلیوم و با تولید سیستئینیل-لکوترین‌ها موجب اسپاسم مستقیم عضله صاف می‌شود.

اینترلوکین ۱۳ باعث افزایش پاسخ دهی راه هوایی، ترشح بیش از حد موکوس و متاپلازی سلول‌های گابلت می‌شود.

امروزه دریافته اند که محرک‌های غیر آلرژیک نیز می‌توانند با تحریک سلول‌های لنفوئیدی ذاتی نوع ۲، سایتوکاین‌های نوع ۲، اینترلوکین ۵ و اینترلوکین ۱۳ تولید کنند. این سلول‌ها خود می‌توانند به واسطه سایتوکاین‌های اپیتلیالی شناخته شده به نام آلارمین‌ها فعال شوند. آلارمین در پاسخ به مواجهه‌ی اپیتلیالی غیر آلرژیک مانند حساسیت زاها، آلاینده‌ها، عوامل اکسیداتیو، قارچ‌ها یا ویروس‌ها تولید می‌شوند.

ب) التهاب غیر نوع دو:

1.  نوتروفیلی:

این فرایند می‌تواند، در ترکیب با التهاب نوع دو و یا بدون آن وجود داشته باشد. این نوع التهاب با وجود سلول‌های نوتروفیلی مشخص می‌شود و در آسم شدیدتر دیده می‌شود که به درمان‌های ضد التهابی رایج مانند کورتیکواستروئیدها (که به طور معمول التهاب نوع دو را سرکوب می‌کند) پاسخ نمی‌دهد. ممکن است همراه با عفونت مزمن مانند Mycoplasma باشد، که به ماکرولید‌ها پاسخ می‌دهد. این حالت همچین در سندرم اختلال عملکرد راه هوایی ناشی از واکنش (RADS) نیز دیده می‌شود. سایتوکاین‌های دارای نقش در این نوع التهاب، اینترلوکین ۱۷، اینترلوکین ۸، اینترلوکین ۶ ، تی.ان.اف آلفا و اینترلوکین ۱ بتا می‌باشد.

 

     ۲.  پائوسی-گرانولوسیتیک (Pauci-granulocytic):

تغییرات ساختاری راه هوایی بدون نفوذ محسوس سلول‌های التهابی دیده‌ می‌شود. علت آن شناخته شده نیست، اما احتمال تاثیر استرس اکسیداتیو، نوروپلاستیسیتی یا التهاب مزمن کم‌ درجه وجود دارد.

 

 

مدیاتورهای دخیل در التهاب:

مواد شیمیایی یا عوامل سیگنال‌دهندهٔ متعددی در تصویر پاتوبیولوژیک آسم دخیل‌اند؛ برخی از آن‌ها اکنون هدف موفقیت‌آمیز درمان‌های جدید قرار گرفته‌اند.

1. مدیاتورهای اسید چرب: مدیاتورهای پیش التهابی مشتق از اسید آراشیدونیک، شامل لوکوترین‌ها، پروستوگلاندین‌ها،                    (Innate Lymphoid Cell type 2) ILC2 وTH2 (T helper 2)هستند. لوکوترین سیستینیل توسط ائوزینوفیل‌ها و ماست‌ها ترشح          می شود؛ که منقبض کننده قوی عضلات صاف، محرک ترشح مخاط، جذب‌کنندهٔ سلول‌های آلرژیک، افزایش‌دهندهٔ نشت مویرگی و تعدیل‌کنندهٔ سایتوکاین‌ها هستند؛ همچنین سلول‌های التهابی آلژیک را جذب می‌کند. تعدیل کننده‌های این لوکوترین‌ها در درمان آسم فواید بالینی نشان داده‌اند. LTB4(نوع غیرسیستئینیل) به طور عمده از نوتروفیل‌ها و نیز ماکروفاژ و اپی‌تلیوم ساخته می‌شود؛ و نوتروفیل‌ها را به شدت جذب می‌کند.
   پروستوگلاندین‌ها، توسط ماست‌سل تولید می‌شوند. بیشتر التهابی‌اند؛ PGD₂ از ماست‌سل‌ها ترشح و با اتصال به گیرندهٔ CRTH2 روی سلول‌های TH2، ILC2، ائوزینوفیل و … التهاب نوع دو را تشدید می‌کند، ولی بلوک‌کننده‌های CRTH2 تاکنون نتایج بالینی چشمگیری نداشته‌اند. البته دسته‌های مختلفی از مدیاتورهای مشتق از اسید چرب نیز وجود دارند که سبب رفع التهاب می‌شوند؛ این‌ها شامل رزولوین و لیپوکسین‌ها هستند.
2. نیتریک اکساید: یک گشاد‌ کننده قوی عروق است؛ که می‌تواند تولید موکوس و پرولیفراسیون عضله صاف را نیز افزایش دهد. این ماده توسط سلول‌های اپیتالیال به ویژه در پاسخ به اینترلوکین ۱۳ و سلول‌های التهابی تحریک شده مانند ائوزینوفیل‌ها، ماست‌سل‌ها و نوتروفیل‌ها تولید می‌شود؛ که تولید آن در التهاب ائوزینوفیلی آسم افزایش می‌یابد. نقش دقیق آن در آسم هنوز روشن نیست، اما در التهاب IL-13 محور تولید آن در راه هوایی بالا می‌رود و در بازدم قابل اندازه‌گیری است؛ مداخلاتی که IL-13 را مهار می‌کنند مقدار NO بازدمی را کاهش می‌دهند.
3. گونه‌های فعال اکسیژن (ROS): وقتی آلاینده‌ها، باکتری‌ها و ویروس‌ها، سلول‌های التهابی راه هوایی را فعال می‌کنند، موجب انفجارهای تنفسی می‌شوند که گونه‌های فعال اکسیژن را آزاد کرده و منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو در بافت اطراف می‌شوند. افزایش استرس اکسیداتیو، موجب افزایش انقباض عضله صاف و ترشح مخاط می‌شود. همچنین سبب افزایش پاسخ دهی راه هوایی و ریزش لایه اپیتلیال می‌گردد.
4. سایتوکاین‌ها: همان‌طور که در شکل ۲۹۸-۳ و بحث قبلی دیده شد، IL-4، IL-5 و IL-13 سه سایتوکاین اصلی در التهاب نوع دو هستند و درمان‌های هدفمند علیه آن‌ها با موفقیت انجام شده است. TSLP، IL-25 و IL-33 نیز در این مسیر سیگنال‌دهی نقش دارند و اکنون به‌عنوان اهداف درمانی جدید در دست بررسی‌اند. IL-9 هم در این زمینه دخیل بوده است. در التهاب غیرنوع دو، سایتوکاین‌هایی مانند IL-6، IL-17، TNF-α، IL-1β و IL-8 مطرح شده‌اند.
5. کموکاین: اپی‌تلیوم و سایر سلول‌های التهابی طیف متنوعی از کموکاین‌ها را ترشح می‌کنند که سلول‌های التهابی را به راه‌های هوایی می‌کشانند؛ از جمله:- ایتوتاکسین (جذب‌کنندهٔ ائوزینوفیل‌ها)- TARC و MDC (جذب‌کنندهٔ سلول‌های TH2)- RANTES (با اثرات التهابی چندگانه).

بیماری‌های همراه:

بیماری‌های همراه ممکن است درمان آسم را دشوار کنند.

 

 

تشخیص:

شرح حال:

بیماران مبتلا به آسم به طور معمول از اپیزودهای ویزینگ( صدای غیر طبیعی تنفسی؛ که در اثر جریان آشفته هوا از میان مجاری هوایی باریک یا تنگ شده (به ویژه برونشول‌ها) ایجاد می‌شود)، تنگی نفس، تنگی و فشار روی قفسه سینه، ترشحات موکوسی، خلط و سرفه پس از مواجه با محرک‌های پیش تر ذکر شده، شکایت دارند.

علامت‌ها ممکن است با طلوع آفتاب در صبح بدتر شوند. برخی ممکن است، فقط علائم شبانه داشته باشند.اگر فقط علائم شبانه باشد باید ریفلاکس معده (GERD) یا ریزش پست‌نازال بررسی شود. بروز علائم در شرایط تغییرات سریع دما (به ویژه سرما) و یا رطوبت، تشدید می‌شود. علائم ناشی از ورزش، به طور معمول با افزایش حساسیت به هوای سرد همراه هستند. علائم، آهسته‌تر ایجاد می‌شوند و آهسته‌تر برطرف می‌شوند؛ برخلاف علل قلبی، تنگی‌نفس در آسم دیرتر پس از شروع فعالیت آغاز و با قطع فعالیت به‌آرامی بهبود می‌یابد مگر اینکه پس از شروع علائم، بتا آگونیست نوع دو استفاده شود. فرد باید از نظر سابقه مواجهه خانگی (مانند حیوانات خانگی، کپک‌ها، گرد و غبار، دود مستقیم یا غیر مستقیم)، مواجهه کاری (مواجهه با مواد حساسیت زای شغلی) و  اوقات فراغت (اسپری‌ها، هنرهای دستی) بررسی شود. بسیاری، از رینیت و اکثراً از سینوزیت متناوب شکایت دارند. در بزرگسالان مبتلا به آسم نیز باید شرح حال دقیق شغلی، سابقه واکنش به داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی و بتا بلاکرها (مانند قطره‌های چشمی) یا ACE-inhibitor گرفته شود.

 

 معاینه فیزیکی:

در فواصل بین حملات حاد، معاینات فیزیکی ممکن است طبیعی باشد. اکثر بیماران نشانه‌ای از رینیت آلرژیک با مخاط رنگ پریده بینی دارند. برخی بیماران حین بازدم خس خس سینه خواهند داشت (درهنگام دم کمتر است). در  کمتر از پنج درصد موارد، پولیپ بینی دیده می‌شود؛ که در آسم شدید و بیماری تنفسی ناشی از آسپیرین شایع‌تر است.  در طول حمله حاد آسم، تاکی‌پنه، تاکی‌کاردی و استفاده از عضلات فرعی تنفس در بیماران مشاهده می‌شود. طی حملات، ویز همراه با فاز بازدمی طولانی شایع است؛ اما با پیشرفت و شدت انسداد ممکن است، صداهای ریوی شنیده نشده و ریه بی‌صدا شود.

 

ارزیابی‌های عملکرد ریوی:

کاهش قطر لومن راه هوایی در آسم موجب افزایش مقاومت در برابر جریان هوا می‌شود، که خود را به صورت کاهش جریان بازدمی در طول مانورهای بازدمی پرفشار نشان می‌دهد. در نتیجه حداکثر سرعت جریان بازدمی، حجم بازدمی اجباری در ثانیه اول (FEV1) و نسبت آن به ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) به کمتر از پایین‌ترین حد نرمال، کاهش می‌یابد؛ این یافته‌ها ممکن است در فواصل حملات حاد یا در طی درمان وجود نداشته باشند. برگشت پذیر بودن بیماری به صورت افزایش در (FEV1) به بیش از ۱۲ درصد مقدار پیشین و افزایش مطلق آن به بیش از ۲۰۰ میلی‌لیتر نسبت به مقدار قبل، حداقل ۱۵ دقیقه پس از مصرف بتا آگونیست نوع دو، یا پس از چند هفته درمان با کورتیکواستروئید تعریف می‌شود.

برگشت‌پذیری (تعریف جدید): افزایش بیشتر یا برابر با ده درصد FEV₁ نسبت به مقدار پیش‌بینی‌شده (به طور مثال ٪۶۰ به ٪۷۰) حداقل ۱۵ دقیقه پس از β₂-آگونیست یا پس از چند هفته کورتیکواستروئید.

برگشت‌پذیری (تعریف قبلی): افزایش دوازده درصدی در FEV₁ همراه با ۲۰۰ میلی‌لیتر افزایش حجم.

تغییرات روزانه PEF >۲۰٪ هم نشانگر برگشت‌پذیری است ولی کیفیت اندازه‌گیری خانگی پایین است.

 

در آسم ساده حجم‌های ریوی و ظرفیت انتشار نرمال‌اند؛ در انسداد شدید ممکن است گیرافتادگی هوا (air trapping) و تغییر در ظرفیت کل ریه دیده شود. اسیلومتری(بدون نیاز به بازدم اجباری) برای تشخیص انسداد راه هوایی بزرگ، یا ناهنجاری‌های نای مفید است.

 

ارزیابی میزان پاسخ دهی راه هوایی:

در مواردی که تست‌های عملکردی ریه غیر قابل تایید است، برای نشان دادن افزایش پاسخ دهی راه هوایی، می‌توان از تحریک کننده استفاده کرد. در اغلب موارد، برای این تست از متاکولین استنشاقی (آگونیست کولینرژیک) در غلظت‌های بالا استفاده می‌شود. دوز محرکی که باعث کاهش بیست درصدی FEV₁ می شود، اگر کمتر از ۴۰۰ میکروگرم باشد، نشان دهنده افزایش پاسخ دهی راه هوایی است.مانیتول، سرم نمک هیپرتونیک نیز به‌کار می‌رود. چالش ورزش یا هوای سرد و خشک در صورتی که، افت ≥۱۰٪ در FEV₁ داشته باشیم، مثبت تلقی می‌شود. در موارد مشکوک به محرک‌های محیطی-شغلی، چالش با آلرژن اختصاصی در آزمایشگاه‌های تخصصی انجام می‌شود.

 

سایر ابزارهای ارزیابی:

شمارش ائوزینوفیل‌ها:

در مطالعات جمعیتی، تعداد ائوزینوفیل‌ها با شدت بیماری ارتباط دارد. وجود آن‌ها در بیماران مبتلا به آسم شدید، بیانگر این احتمال است که، بیمار به داروهایی که هدف آنها التهاب نوع دو می‌باشد، پاسخ می‌دهد.

IgE:

سطوح سرمی تام IgE در بررسی این‌که، آیا بیماران مبتلا به آسم شدید واجد شرایط درمان با Anti-IgE هستند یا خیر، مفید است.

نیتریک اکساید بازدمی:

کسر میزان نیتریک اکساید بازدمی در هوای بازدمی، یک شاخص تقریبی برای التهاب ائوزینوفیلیک در راه‌های هوایی است. این حالت به راحتی با کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) سرکوب می‌شود. بنابراین از این شاخص می‌توان برای ارزیابی پاسخ به درمان در بیمارانی که نیتریک اکساید آن‌ها در ابتدا افزایش یافته، استفاده کرد.

بررسی‌های تکمیلی در آسم شدید یا پاسخ ناپذیر:

در بیمارانی که به درمان‌های معمول پاسخ ضعیف می‌دهند، باید به‌دنبال بیماری‌های همراه (جدول ۲۹۸-۳) گشت:

• عکس‌برداری از سینوس حتی در بی‌علامت‌ها (سینوزیت پنهان شایع است).
• تست‌های ریفلاکس (pH‌متری، مانومتری) در صورت علامت GERD.
• سطح سرمی α۱-آنتی‌تریپسین برای رد کمبود ارثی در موارد با انسداد غیرقابل‌برگشت.

علاوه بر موارد فوق، بررسی‌های زیر نیز می‌تواند مفید باشد: 

• آنالیز خلط-بازدم برای ائوزینوفیل یا نوتروفیل(تعیین فنوتیپ التهابی)
• IgE کل و آلرژن‌اختصاصی (جهت تشخیص آتوپی و کاندید درمان‌های بیولوژیک)
• عفونت‌های مزمن (مایکوپلاسما، کلامیدیا) با سروولوژی یا PCR
• بررسی پولیپ بینی و آسپیرین-تحریک‌پذیر(سندرم سمِرز)
• پرتو‌توموگرافی با وضوح بالا (HRCT) برای برگشت‌ناپذیری، برونشکتازی یا بیماری‌های ریوی هم‌ارث

 

 تصویربرداری قفسه سینه:

سی تی قفسه سینه در افراد مبتلا به آسم شدید، یا آسم با پاسخ به درمان ضعیف، به کار می‌رود. ویژگی‌های راه هوایی مانند ضخامت دیواره راه هوایی، قطر راه هوایی و شواهد مربوط به احتباس هوا، مورد ارزیابی قرار می‌گیرند.

خلط:

در موارد آسم شدید، القای خلط برای کمک به افتراق التهاب نوع دو و غیر نوع دو به ترتیب از طریق شناسایی ائوزینوفیل‌ها و نوتروفیل‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرد. چرا که برخی بیماران ممکن است علی رغم نبود ائوزینوفیل محیطی در آنالیز خون، التهاب موضعی ائوزینوفیلیک پایدار در راه هوایی داشته باشند.

 

درمان:

رویکرد درمان، شامل پرهیز از محرک‌های آسم و در صورت لزوم استفاده کمکی از داروهاست. این داروها شامل داروهای تسکین دهنده که شل کننده عضلات صاف هستند و داروهای کنترل کننده که فرایند التهاب یا تولید مدیاتورها را هدف قرار می‌دهند، می‌باشند.

 

کاهش محرک ها:

محرک‌هایی مثل دود، حیوانات خانگی، گرد و غبار و آلرژن‌ها می‌توانند آسم را تشدید کنند. دوری از این عوامل، به‌ویژه در محیط‌های کاری یا خانگی، می‌تواند علائم را به‌طور قابل توجهی کاهش دهد. ایمونوتراپی برای آلرژی‌ها در برخی بیماران مفید است، اما فقط در موارد کنترل‌شده توصیه می‌شود. واکسیناسیون آنفلوآنزا، پنوموکوک و کووید-۱۹ برای بیماران مبتلا به آسم ضروری است.

داروها:

تسکین دهنده(برونکودیلاتورها):

عضلات صاف راه هوایی را شل می‌کنند. سه دسته اصلی آنها شامل:

• بتا آگونیست‌های نوع دو
• آنتی کولینرژیک‌ها
• تئوفیلین

می‌باشند.

بتا آگونیست های نوع دو :

بتا آگونیست‌ها نوع دو از مهم‌ترین داروهای تسکین‌دهنده در درمان آسم هستند. این داروها با فعال‌سازی گیرنده‌های بتا دو  در عضله صاف راه‌های هوایی، باعث شل شدن این عضلات و باز شدن مجاری تنفسی می‌شوند. مکانیسم اثر آن‌ها از طریق تحریک آدنیل سیکلاز و افزایش ای.ام.پی حلقوی است که در نهایت منجر به اتساع برونش‌ها می‌شود.

دسته‌بندی بر اساس مدت اثر:

بتا-آگونیست‌های کوتاه‌اثر (SABA):

نمونه رایج: سالبوتامول(Albuterol)

نحوه مصرف: به طور معمول به‌صورت استنشاقی با دستگاه دوزسنج یا نبولایزر، به‌ویژه در کودکان

شروع اثر: سه تا پنج دقیقه پس از مصرف

مدت اثر: حدود چهار تا شش ساعت

کاربرد اصلی: درمان سریع حملات آسم و پیشگیری از اسپاسم ناشی از ورزش

اشکال دارویی: استنشاقی، نبولایزر، خوراکی (کم‌مصرف)

 

بتا-آگونیست‌های طولانی‌اثر (LABA):

نمونه رایج: سالمترول و فورموترول

مدت اثر: حدود ۱۲ ساعت

فورموترول شروع اثر سریعی دارد اما سالمترول شروع اثر کندتری دارد.

کاربرد: پیشگیری از اسپاسم راه هوایی، به‌ویژه در آسم شبانه یا ناشی از ورزش

نکته مهم: در درمان آسم، این دسته از داروها نباید به‌تنهایی استفاده شوند؛ فقط در ترکیب با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) تجویز می‌شوند.

 

بتا-آگونیست‌های بسیار طولانی‌اثر (Ultra-LABA):

نمونه رایج: ویلانترول، اولوداترول و اینداکاترول

مدت اثر: حدود ۲۴ ساعت

برای درمان آسم فقط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) استفاده می شوند.

 

 آنتی‌کولینرژیک‌ها:

با مهار عصب کولینرژیک باعث شل شدن عضله و در نتیجه اتساع برونش‌ها و راه هوایی می شوند.

 

تئوفیلین:

به‌دلیل عوارض و اثربخشی پایین‌تر، کمتر استفاده می‌شود.

 

 

داروهای کنترل کننده، ضد التهاب یا ضد مدیاتورها:

این داروها برای کنترل بلندمدت آسم و کاهش حملات استفاده می‌شوند.

کورتیکواستروئیدهای استنشاقی:

این داروها پایه درمان آسم هستند. آن‌ها با کاهش التهاب نوع دو و مهار فعالیت ائوزینوفیل‌ها، سلول های تی و سایتوکاین‌های پیش‌التهابی، باعث کاهش پاسخ‌دهی بیش‌ازحد راه‌های هوایی می‌شوند. مکانیسم اثر آن‌ها از طریق اتصال به گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئیدی در سیتوپلاسم و تنظیم رونویسی ژن‌هاست.

 

 تعدیل کننده های لوکوترین:

مانند مونته لوکاست و زفیرلوکاست

 

 آنتی آی.جی.ای:

مانند اومالیزوماب

 

 داروهای ضد اینترلوکین ۵ :

مپولیزوماب، رسلیزوماب و بنرالیزوماب

 

 

 

 

 

درمان آسم:

هدف از درمان آسم و ارزیابی کنترل آن:

 

اهداف درمان:

• کنترل کامل علائم روزانه و شبانه
• بازگرداندن عملکرد ریوی طبیعی و فعالیت بدنی بدون محدودیت
• کاهش تعداد و شدید حملات تشدید (اکساسربیشن)
• حداقل‌رساندن نیاز به داروهای تسکین‌دهنده مثلاً β۲-آگونیست کوتاه‌اثر
• جلوگیری از عوارض دارویی و پیشرفت تخریب ریه

 

 

استراتژی کلی :

ترکیب دو اصل:

1. اجتناب-کاهش محرک‌های مهار محیطی
2. درمان دارویی گام‌به‌گام با دو خانواده اصلی:

• Reliever (تسکین‌دهنده): شل‌کننده سریع عضله صاف
• Controller (کنترل‌کننده): ضدالتهاب برای پیشگیری

 

 

 کاهش محرک‌ها (Mitigation): 

• ترک دود سیگار و قلیان و دود‌ دست‌دوم؛ کاهش مصرف کانابیس
• شناسایی و حذف آلرژن‌های شناخته‌شده(حیوان خانگی، کپک، سوسک)؛ در صورت حساسیت IgE-مثبت، کنترل جامع آلرژن‌ها (روکش ضدگردوغبار، تشک و بالش ضدآب، جاروبرقی با فیلتر (HEPA) مؤثر است.
• ارزیابی و تغییر محیط کار در آسم شغلی؛ حذف ماده حساسیت‌زا ممکن است بیماری را کاملاً برطرف کند.
• ایمونوتراپی آلرژن که باعث کاهش علائم رینیت و شاید آسم می‌شود؛ فقط در بیمار با آسم خفیف تا متوسط تحت کنترل و به‌دلیل ریسک آنافیلاکسی؛ شواهد برای ایمونوتراپی زیرزبانی در آسم ضعیف است.
• واکسیناسیون؛ آنفلوانزا به صورت سالانه، پنوموکوک در هر سنی، کووید-۱۹ و RSV برای بزرگسالان آسمیک توصیه می‌شود.

 

داروهای تسکین‌دهنده (Reliever):

۱. β۲-آگونیست‌ها:

مکانیسم: فعال‌سازی گیرنده β۲ → ↑cAMP → شل‌شدن عضله صاف

شکل‌های استنشاقی انتخاب اول هستند؛ مصرف منظم (در مقابل مصرف نیازمند) با تاکی‌فیلاکسی محافظتی و افزایش ریاکتیویتی همراه است و با بالا رفتن مصرف SABA مرگ‌ومیر افزایش می‌یابد.

SABA (کوتاه‌اثر):

• آلبوتerol (سالبوتامول)؛ شروع اثر در سه الی پنج دقیقه، و در چهار الی شش ساعت مؤثر واقع می‌شود.
•  MDI یا نبولایزر؛ شکل خوراکی کاربردی ندارد.

LABA (بلنداثر):

• سالمeterol (شروع کند) و فورموterol (شروع سریع)؛ اثرگذاری در ۱۲ ساعت.
•  فقط به‌صورت ترکیب با ICS مجازند (نه مونوتراپی).
• فورموterol تنها LABA با شروع سریع است که می‌تواند هم برای تسکین سریع و هم برای کنترل مزمن استفاده شود                                     (Anti-Inflammatory Reliever = AIR).

Ultra-LABA (ساعته ۲۴):

• اینداکاتerol، اولوداتerol، vilanterol → فقط همراه ICS در آسم

 

عوارض: لرزش، تاکی‌کاردی، پالپی‌تاسیون، هیپوکالمی، اسیدوز لاکتیک نوع B؛ در دوزهای زیاد افزایش مرگ‌ومیر گزارش شده است.

 

۲. آنتی‌کولینرژیک‌ها:

مکانیسم: مهار رفلکس واگ که باعث شل‌شدن عضله صاف می‌شود.

کوتاه‌اثر (ipratropium):

کمی ضعیف‌تر و کندتر از SABA

بلنداثر (LAMA: tiotropium):

در آسم شدید به‌عنوان افزودنی به ICS±LABا مفید است

 

عوارض: خشکی دهان، گلوکوم حاد، احتباس ادرار (در سالمندان)

 

 ۳.تئوفیلین:

مکانیسم: مهار فسفودی‌استراز که باعث ↑cAMP می‌شود

به دلیل پنجره درمانی باریک، تداخل دارویی زیاد و اثر برونکودیلاتوری کمتر از β۲-آگونیست‌ها امروزه به ندرت استفاده می‌شود.

 

 

 

داروهای کنترل‌کننده (Controller):

هدف: کاهش التهاب، هایپرریاکتیویتی، تشدیدها و نیاز به تسکین‌دهنده‌ها

۱.کورتیکواستروئیدها (ICS پایه درمان):

• اثرات پلی‌اُری (ایمونوساپرسیون، کاهش فعالیت ائوزینوفیل، مهار سایتوکاین‌های التهابی و NF-κB)
• کارایی: ↓هایپرریاکتیویتی، ↑عملکرد ریه، ↓تشدیدها و علائم، ↓مرگ‌ومیر
• دوز پایین شروع؛ در صورت نیاز دوز بالاتر یا ترکیب با LABA
• تهیه‌های once-daily در دسترس است؛ اثر ظرف روزهای نخستین آغاز می‌شود ولی بهبود کامل ممکن است ماه‌ها طول بکشد
• عدم پایبندی شایع (فقط در ≈٪۲۵ نسخه‌ها تجویز مجدد می‌شود)
• پاسخ‌دهندگان برتر: بیماران با التهاب نوع دو برجسته

 

ترکیب ICS/LABA یا ICS/SABA (AIR):

• کنترل بهتر با دوز پایین‌تر ICS
• GINA ۲۰۲۳: در هر سطح شدت به‌جای SABA تنها، از ICS/فورموterol (یا ICS/SABA در آمریکا) به‌صورت «تسکین ضدالتهابی» استفاده شود.
• تنها فورموterol به‌دلیل شروع سریع در این الگو مجاز است

 

کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (OCS):

• کوتاه‌مدت (پردنیزون ۴۰–۶۰ میلی‌گرم در روز به مدت ۵–۷ روز با تیپ سریع) برای تشدید.
• بلندمدت در کم‌ترین دوز ممکن برای بیماران مقاوم به درمان‌های دیگر (ترجیحاً یک‌روز درمیان).
• عوارض مزمن: دیابت، پوکی‌استخوان، آب‌مروارید، گلوکوم، چاقی مرکزی، زخم، افسردگی، HTN، افزایش ریسک بیماری‌ قلبی-عروقی.
• نیاز به پروفیلاکسی استخوان و عفونت (پنوموسیستیس در دوز مزمن ≥۲۰ میلی‌گرم در روز)
• تزریق (IV) در بستری و IM (ترایامسینولون) در بیماران غیرپایبند برای کنترل موقت

 

 

 

 

عوارض ICS:

کبودی، تسریع پوکی‌استخوان، افزایش خفیف کاتاراکت-گلوکوم

عوارض موضعی: برفک دهان (کاهش با اسپیسر و غرغره)، گرفتگی صدا (میوپاتی تارهای صوتی)، کودکان ممکن است در دوزهای متوسط ICS با کندی رشد قدی مواجه شوند؛ این اثر به طور معمول در سال اول درمان محسوس است ولی با تنظیم دوز مناسب و رعایت پایبندی، رشد نهایی به سطح ژنتیکی خود بازمی‌گردد.

 

درمان‌های مُدیفایر لکوترین:

داروهایی که یا سنتز لکوترین را مهار می‌کنند (مهار ۵-لیپواکسیژناز)، یا اثر آن‌ها را در گیرنده CysLT۱ مسدود می‌کنند، در آسم اثر متوسط دارند و علائم رینیت آلرژیک را هم کاهش می‌دهند.

 

مونته‌لوکاست آنتاگونیست (CysLT1):

به‌دلیل نگرانی از کندی رشد ناشی از ICS، در کودکان با آسم خفیف زیاد استفاده می‌شود.

اثراتشان ظرف چند ساعت آغاز و طی ۱ ماه به حداکثر می‌رسد؛ تاکی‌فیلاکسی ندارند و در آسم ناشی از آسپیرین (با تولید زیاد لکوترین) بسیار مؤثرند.

به‌صورت افزودنی در بیمارانی که با ICS/LABA بالا کنترل نشده‌اند نیز کمک می‌کند.

 

دوز و شکل:

• مونته‌لوکاست: قرص جویدنی یا معمولی ۱ بار در روز
• زافیرلوکاست: ۲ بار در روز
• زیلوتن مهارکننده ۵-LO: فرم آهسته‌رهش دو بار در روز

 

 

عوارض:

• مونته‌لوکاست: افکار خودکشی گزارش شده؛ در صورت تغییر رفتار باید قطع شود.
•  زیلوتن: افزایش آنزیم‌های کبدی در سه درصد موارد و مهار CYP1A2؛ دارای تداخل با تئوفیلین و وارفارین.

 

 

 

کرومولین‌سدیم:

• ثبات‌دهنده ماست‌سل؛ فقط نبولایزر دو الی چهار بار در روز
• دارای اثر خفیف تا متوسط؛ بیشتر در کودکان و برای برونکواسپاسم ناشی از ورزش کاربرد دارد؛ ICS ترجیح اول است.

 

 

ضد-IgE: اومالیزوماب (Omalizumab):

آنتی‌بادی مونوکلونال علیه بخش Fc IgE دارد باعث جلوگیری از اتصال IgE به ماست‌سل و بازوفیل و کاهش تولید IgE در بلندمدت می‌شود.

اندیکاسیون:

• IgE سرمی ≥۳۰ IU/mL
• آزمایش پوستی یا RAST مثبت به آلرژن دائمی
• عدم کنترل با ICS/LABA متوسط تا بالا
• دوز: برحسب وزن + IgE پایه؛ تزریق زیرجلدی هر دو یا چهار هفته (حداکثر ۳۰۰-200mg در هفته در USA؛ محدود به وزن ≤۱۵۰ kg)
• نتایج: ↓%۵۰–۲۵ تشدید، بهبود علائم، تأثیر کمی روی FEV₁
• پیش‌بین‌های بهتر پاسخ: FeNO ≥۲۰ ppb یا ائوزینوفیل ≥۲۶۰/μL
• عوارض: آنافیلاکسی ٪۰٫۲؛ دوره تزریق باید ۲ ساعت تحت نظارت باشد.
• کاربرد همزمان در کهیر مزمن ناشناخته و پولیپ بینی نیز تأیید شده است.

 

مهارکننده‌های IL-۵:

مپولیزوماب، رزلیزوماب، بنرالیزوماب

• اتصال به IL-۵ یا گیرنده آن که باعث کاهش سریع (۱ روزه) ائوزینوفیل‌ها می‌شود

 

اندیکاسیون:

•  ≥۲ تشدید در year نیازمند OCS
•  کنترل ناکافی با ICS/LABA بالا
•  ائوزینوفیل ≥۳۰۰μL (در عدم مصرف OCS مزمن؛ در OCS مزمن هر سطح ائوزینوفیل قابل قبول است.)
• نتایج: ↓٪۵۰–۷۰ تشدید، کاهش دوز OCS، بهبود اندک FEV₁ و علائم
• FeNO و IgE به طور تقریبی unchanged

 

 

دوز:

مپولیزوماب ۱۰۰ mg SC هر ۴ هفته

رزلیزوماب ۳ mg/kg IV هر ۴ هفته

بنرالیزوماب ۳۰ mg SC هر ۴ هفته × ۳ دوز اول، سپس هر ۸ هفته

 

عوارض: بسیار کم؛ کاهش OCS ممکن است نوتروفیل یا ائوزینوفیل سیستمیک را لحظه‌ای بالا ببرد.

 

 

**ضد IL-4/۱۳: دوپیلوماب (Dupilumab)**

– اتصال به زیرواحد مشترک IL-۴Rα → مسدود هم IL-۴ و هم IL-۱۳

– علاوه بر جمعیت واجد شرایط ضد-IL-۵، بیماران با FeNO ۲۰–۲۵ ppb **حتی با ائوزینوفیل نرمال** هم پاسخ خوبی می‌دهند

– ↓تشدید ≥۵۰٪، بهبود علائم و FEV₁ **بیشتر از ضد-IL-۵**

– کاهش تدریجی FeNO و IgE؛ **افزایش گذرای ائوزینوفیل** در هفته‌های اول

– **اندیکاسیون‌های اضافی**: درماتیت آتوپیک، پولیپ بینی، ازوفاژیت ائوزینوفیلیک، COPD با تشدید و ائوزینوفیلی

– **دوز**: ۲۰۰–۳۰۰ mg SC هر ۲ هفته اولیه ۶۰۰ mg بارگیری

– **عوارض**: کم؛ گزارش‌هایی از **ائوزینوفیل سیستمیک شدید** هنگام کاهش OCS دیده شده است.

 

**ضد-TSLP: تزپلوماب (Tezepelumab)**

– اتصال به TSLP (آلارمین اپی‌تلیال) → مهار چندمسیره شامل ↓IL-۵، IL-۱۳، IgE

– **در جمعیت‌های واجد شرایط ضد-IL-۵ و ضد-IL-۴/۱۳ مؤثر است**

– **در بیماران با تشدید مکرر ولی FeNO/ائوزینوفیل نرمال** هم ↓۵۰–۷۰٪ تشدید و بهبود FEV₁ دیده می‌شود

– **تأثیری در کاهش دوز OCS یا درماتیت آتوپیک ثابت نشده**

– **دوز**: ۲۱۰ mg SC هر ۴ هفته

– **عوارض**: بسیار کم

 

 

روش‌ها و داروهای در دست بررسی

**برونکوترموپلاستی**

– **آبلاسیون رادیوفرکانس عضله صاف** طی ۳ برونکوسکوپی؛ در **آسم شدید منتخب** ممکن است ↓تشدید دهد

– **موربیدیتی قابل توجه**؛ بیشتر راهنماها فقط در کارآزمایی یا رجیستری توصیه می‌کنند؛ شرکت سازنده تولید دستگاه را متوقف کرده و در حال حاضر **در دسترس نیست**

 

**ماکرولیدها (آزیترومایسین، کلاریترومایسین)**

– اثر **ضدالتهابی/آنتی‌بیوتیکی**؛ در **زیرگروهی با آسم مقاوم** (به‌ویژه با الگوی نوتروفیلی) ↓تشدید و بهبود علائم مشاهده شده است

– در **گام ۵** راهنماها به‌عنوان **درمان افزودنی** قابلِ‌تأمل‌اند ۲۵۰–۵۰۰ mg آزیترومایسین ۳ بار در هفته یا ۳ روز در هفته

 

**درمان‌های جایگزین**

– **طب سوزنی، یوگا** در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر آسم مؤثر **نشان داده نشده‌اند**؛ اثر **پلاسبو** قابل توجه است

 

**داروهای در فاز پیشرفته توسعه**

– هدف‌گیری **IL-۳۳، OX-۴۰، مسیرهای موکوس** (MUC۵AC)

– **ضد-IL-۱۷ و ضد-TNFα** تاکنون **بی‌اثر** بوده‌اند (احتمالاً انتخاب نادرست فنوتیپ)

– **مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز (مثلاً ماست‌سل)** در مطالعات proof-of-concept **کاهش تشدید در آسم شدید** را نشان داده‌اند

 

رویکرد بالینی به بیمار مبتلا به آسم

۱. اصول کلی راهنماهای NAEPP و GINA

• درمان بر پایه کنترل علائم و کاهش خطر تشدید است؛ پس از رفع محرک‌ها، مواجهه‌ها و بیماری‌های همراه (جداول ۲۹۸-۲ و ۳) و اطمینان از آموزش صحیح استفاده از inhaler و پایبندی (تا ۵۰٪ بی‌پاسخی به‌دلیل همین موارد است).
• الگوی گام‌به‌گام (stepwise) در جدول ۲۹۸-۵: افزایش یا کاهش درمان بر اساس معیارهای کنترل جدول ۲۹۸-۴.
• محور ترجیحی: تشدید ICS و افزودن LABA برای کنترل بهتر با دوز پایین‌تر ICS.

۲. تغییر بزرگ دهه اخیر: AIR (Anti-Inflammatory Reliever)

• شواهد: در آسم خفیف می‌توان به‌جای مصرف روزانه ثابت ICS، به‌محض احساس نیاز به تسکین‌دهنده، ترکیب ICS/فورموterol استفاده کرد.
• فورموterol تنها LABA با شروع سریع است؛ بنابراین:
  • گام ۱ (intermittent): فقط ICS/فورموterol به‌صورت نیازمند (به‌جای SABA تنها)
  • گام ۲–۴: ICS/فورموterol هم برای نگهداری روزانه و هم برای تسکین سریع (SMART یا MART)
  • گام ۳–۴ NAEPP: ICS/فورموterol به‌عنوان reliever توصیه می‌شود؛ در گام ۲ می‌توان ICS+SABA هم‌زمان به‌صورت نیازمند را جایگزین کرد