Interstitial Lung Disease (ILDs)

بیماری‌های بینابینی ریه (ILDs) گروهی از بیش از ۲۰۰ نوع بیماری متفاوت غیر‌عفونی و غیر‌بدخیم هستند که باعث درگیری پارانشیم ریه می‌شوند و با درجات مختلفی از التهاب و فیبروز در فضای بین آلوئول و مویرگ‌های خونی (interstitium) مشخص می‌گردند.

اپیدمیولوژی:

بیماری‌های ریه بینابینی در سراسر جهان مشاهده می‌شوند و شیوع آن‌ها در کشورهای مختلف متفاوت است. بیشترین شیوع در میان افراد مسن‌تر و در مردان دیده می‌شود. شیوع ILD در دوران پاندمی COVID-19 افزایش یافته است. مطالعات نشان می‌دهند که در بیماران بستری شده با COVID-19، احتمال بروز ILD پس از بهبودی وجود دارد.

ILD ها بر اساس علت به دو دسته کلی تقسیم بندی می‌شوند:

• با منشا مشخص: مرتبط با مواجهه (Exposure و مرتبط با بیماری‌های سیستمیک)
• با علت نامشخص: شایع ترین نوع Idiopathic Pulmonary Fibrosis یا IPF

علائم:

علائم اغلب غیر‌اختصاصی هستند.
تنگی نفس تدریجی فعالیتی و سرفه خشک شایع‌ترین ارائه بیماری است.
– تنگی نفس پیشرونده: معمولاً ابتدا در حین فعالیت بروز می‌کند و به تدریج شدیدتر می‌شود.
– سرفه خشک: مزمن و پایدار و اغلب اولین علامت بیماری است.
– خستگی و کسالت: مخصوصاً در ILDهای مزمن یا سیستمیک
– کاهش وزن: ممکن است در مراحل پیشرفته یا ILDهای سیستمیک رخ دهد.
– علائم بیماری زمینه‌ای(در ILD ثانویه): مثل درد مفاصل در بیماری‌های بافت همبند، تب در پنومونی حساسیتی

نشانه‌های بالینی:

• شنیده شدن صدای ریوی Velcro-like fine crackles معمولا در قاعده ریه و انتهای دم
• کلابینگ انگشتان شایع درIPF و سایر ILDهای فیبروز دهنده
• تاکی‌پنه مخصوصاً هنگام فعالیت یا در بیماری پیشرفته
• سفیدی یا کبودی لب‌ها و ناخن‌ها (سیانوز): علامت دیررس در بیماری شدید
• نشانه‌های فشار خون ریوی یا اختلال عملکرد قلب راست در ILDهای مزمن و پیشرفته دیده می‌شود.
• علائم خارج ریوی (در ILD سیستمیک): تغییرات پوستی، تورم مفاصل یا درگیری سایر اندام‌ها بسته به بیماری زمینه‌اینکته: Fine crackles و کلابینگ نیاز به بررسی بیشتر دارند.

الگوریتم تشخیص:

شرح حال دقیق + تست های آزمایشگاهی +HRCT یا سی تی اسکن با رزولوشن بالاPFT +  یا Pulmonary Function Test معمولا با الگوی رستریکتیو – در صورت عدم تشخیص بیوپسی

نکته: در برخی بیماری‌ها مثل سارکوئیدوز و Hypersensitivity pneumonia (HP) الگوی انسدادی در PFTمشاهده می‌شود. گاهی الگوی mixed هم دیده‌ می‌شود.

---

IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS

IPF شایعترین ILDبا علت ناشناخته است. شیوع آن با افزایش سن بالا می‌رود. معمولاً در دهه پنجم یا ششم زندگی تشخیص داده می‌شود. در مردان شایع‌تر است و اغلب با سابقه سیگار کشیدن یا مواجهه با عوامل محیطی همراه است. بیماری پیش‌رونده با میزان پیشرفت متغیر است و پیش‌آگهی ضعیفی دارد. ( میزان بقای ۳ تا ۵ ساله ۵۰ درصد)

یافته‌های تصویربرداری HRCT (الگوی UIP):

1. کدورت های رتیکولر ساب پلورال
2. ویژگی‌های فیبروتیک پیشرفته مانند هانی‌کامینگ و برونشکتازی کششی (tractional)
3. درگیری نواحی تحتانی و خلفی ریه

 

یافته هایی که در IPF معمولا دیده نمی‌شوند:

1. اپاسیتی‌های ground glass
2. تغییرات برونکوواسکولار، میکرونودول‌ها
3. غالبیت در نواحی فوقانی ریه
4. Consolidation

علامت: تنگی نفس پیشرونده + سرفه خشک

• یافته خارج ریوی ندارد.
• در صورت مشاهده کلابینگ و شنیدن صدای fine crackle در قاعده ریه باید حتما از نظر IPF مورد بررسی قرار گرفت.
• درصورت عدم تشخیص بیوپسی می‌کنیم.

درمان

• داروهای ضد فیبروتیک:

• • پیریفناون (Pirfenidone) و نینتدانیب (Nintedanib ) برای کاهش سرعت افت عملکرد ریه و احتمالاً بهبود بقا

• درمان‌های حمایتی:

• • اکسیژن مکمل (در صورت هیپوکسمی)
  • فیزیوتراپی و تمرینات ریوی برای بهبود تحمل فعالیت

• پیوند ریه:

• • تنها گزینه مؤثر در مراحل پیش

در جدول زیر میتوان چند نمونه از ILDهای مهم را باهم مقایسه کرد.

تعریف و کلیات

بیماری‌های منتشر پارانشیم ریوی (ILD) بیش از ۲۰۰ بیماری ناهمگن‌اند که پارانشیم ریه را با درجات متفاوتی از التهاب و فیبروز درگیر می‌کنند. در این بیماری‌ها، فضای بینابینی (میان اپی‌تلیوم و اندوتلیوم) محل اصلی آسیب است؛ ولی اپی‌تلیوم آلوئولی و سلول‌های اندوتلیال راه‌های هوایی و عروق نیز در پاتوژنز نقش دارند.

چرا باید زود فکر کرد؟

بیشتر بیماران با تنگی‌نفس پیش‌رونده هنگام فعالیت یا سرفه خشک پایدار مراجعه می‌کنند؛ ولی ممکن است نخستین بار به‌دلیل علائم غیرتنفسی (مثلاً ضخیم شدن پوست در اسکلرودرمی) یا یافته اتفاقی در تصویربرداری، تست عملکرد ریه یا حتی اسکن PET شناسایی شوند. این بیماری‌ها نرخ بالایی از ناتوانی و مرگ دارند؛ بنابراین تشخیص زودهنگام حیاتی است.

اصل طلایی تشخیص

هیچ‌یک از یافته‌ها به‌تنهایی کافی نیست؛ تنها ترکیب موارد زیر تشخیص اطمینان‌بخش می‌دهد:

۱. داده‌های بالینی

۲. آزمایشگاه

۳. تست عملکرد ریه

۴. تصویربرداری با وضوح بالا

۵. بیوپسی (در صورت لزوم)

 

نمونه: یافته یوآی‌پی در بیوپسی هم در آی‌پی‌اف دیده می‌شود و هم در آرتریت روماتوئید؛ بنابراین جلسه چندرشته‌ای (پزشک ریه، روماتولوژیست، رادیولوژیست، پاتولوژیست) ضروری است.

 

طبقه‌بندی عملی

۱. علت شناخته‌شده: مواجهه شغلی (آزبست)، داروها (نیتروفورانتوئین)، بیماری‌های سیستمیکCOP در پلی‌میوزیت

۲. علت ناشناخته: لآم با ارائه کلاسیک (پنوموتوراکس + کیست در زن جوان) و رایج‌ترین گروه یعنی پنومونی‌های بینابینی ایدیوپاتیک (IIPs)

گرانولوماتوزها (سارکوئیدوز، هایپرسنسیتیویتی) در هر دو گروه دیده می‌شوند ولی معمولاً جدا طبقه‌بندی می‌شوند.

سن و جنسیت = سرنخ اولیه

– آی‌پی‌اف: >۶۰ سال؛ زیر ۵۰ سال نادر است.

-سارکوئیدوز، LAM، PLCH: ۲۰–۴۰ سالگی

-لآم و بیشتر ILDهای بافت همبند: زنان؛ RA-ILD و ILD شغلی: مردان

زمان‌بندی شروع علائم

– حاد (روز–هفته): نادر؛ باید ذات‌الریه، نارسایی قلبی یا ARDS را رد کرد.

موارد: ائوزینوفیلیک، AIP، هایپرسنسیتیویتی، GPA، تشدید حاد IPF

– زیرحاد (هفته–ماه): سارکوئیدوز، ILD بافت همبند، دارو-ایندوسد، COP

– مزمن (ماه–سال): شایع‌ترین؛ نمونه IPF

علائم کلیدی

– تنگی‌نفس پیش‌رونده با فعالیت (شایع‌ترین)

– سرفه خشک؛ در IPF برجسته، در سارکوئیدوز و HP هم دیده می‌شود.

– سرفه خونی نادر→ به DAH، GPA یا عفونت ثانویه فکر کنید.

– درد قفسه: نادر، به‌جز سارکوئیدوز

– خستگی: جهانی است.

 

معاینه فیزیکی

رال ظریف پایه‌ای در IPF زود می‌آید ولی اختصاصی نیست.

خس‌خس در سارکوئیدوز، HP، EGPA ممکن است شنیده شود

نشانه‌های پیشرفته: سیانوز، کلوبینگ، کار پولمونال

بررسی‌های پاراکلینیکی

آزمایشگاه

پنل کامل خودآنتی‌بادی‌ها برای **شناسایی بیماری بافت همبند زمینه‌ای** حتی در فقدان علائم مفصلی؛ مثلاً anti-CCP برای RA یا anti-Scl-70 برای اسکلرودرمی

تست عملکرد ریه

الگوی محدودیت‌گونه  کاهش TLC، FVC و DLCO شاخص است.

DLCO  ممکن است قبل از افت حجم‌ها کاهش یابد.

نسبت FEV۱/FVC پایین = انسداد؛ در سارکوئیدوز، HP، LAM  دیده می‌شود.

افت پی‌درپی = FVC نشانه بد‌ پیش‌آگهی

تصویربرداری

رادیوگرافی ساده

– بزرگی لنف گره‌های هیلار + ندول مرکزی فوقانی → سارکوئیدوز

– رتیکول پایه‌ای با کیست‌های کوچک → IPF

سی‌تی با وضوح بالا (HRCT)

استاندارد طلایی اولیه؛ در بستر بالایی می‌تواند تشخیص IPF را قطعی کند و از بیوپسی بی‌نیاز شود.

نشان می‌دهد: شدت بیماری، هانی‌کومینگ، بیماری همراه (امفیزم، سرطان)، بهترین محل برای نمونه‌برداری

بیوپسی

برونکوسکوپی

– BAL: ائوزینوفیل >۲۵٪ → ائوزینوفیلیک؛ گلبول چربی → لیپوئید پنومونی؛ خون → DAH

– ترانس‌برونشیال در گرانولوماتوزها سارکوئیدوز، HP  اغلب تشخیصی است.

– کریوبیوپسی: نقش در حال بررسی؛ نمونه بزرگ‌تر ولی هنوز جایگاه نهایی مشخص نیست.

بیوپسی جراحی (VAT)

تشخیص قطعی؛ قبل از شروع درمان انجام شود.

خطر مرگ‌ومیر کوتاه‌مدت تا ۵٪؛ در IPF یا ارائه حاد خطر بالاتر است → تصمیم‌گیری چندرشته‌ای ضروری است.

 

اشکال خاص ILD

الف) بیماری‌های مرتبط با سیگار

دی‌آی‌پی حتی در کودکان با فیبروز خانوادگی گزارش شده است.

RB-ILD / DIP

– سیگاری‌های سنگین ۴۰–۵۰ ساله؛ تنگی‌نفس + سرفه؛ خس‌خس در یک‌سوم

– تصویر: RB-ILD = ندول سنتری‌لوبولار، اپاسیتی شیشه‌ای، هانی‌کومینگ نادر؛ DIP = اپاسیتی شیشه‌ای منتشر متقارن

– پاتولوژی: ماکروفاژهای رنگدانه‌ای در برونش‌های تنفسی؛ فیبروز پری‌برونشیولی؛ در DIP منتشرتر

– درمان: ترک سیگار تنها اقدام اثبات‌شده؛ استروئید/ایمنوسوپرسیون بدون شواهد قوی

– پیش‌آگهی: RB-ILD معمولاً خوب؛ DIP وابسته به پیشرفت فیبروز

برونشیت تنفسی (RB) تصادفی

یافته سنتری‌لوبولار در سیگاری‌های بی‌علامت → ممکن است به تغییرات منتشر پیشرفت کند → نیاز به پیگیری سالانه

ب) پنومونی سازمان‌دهنده پنهان (COP)

– شروع زیرحاد شبه‌آنفلوانزا: سرفه، تنگی‌نفس، تب، خستگی

– تصویر: کنسولیداسیون پچی/مهاجر زیرپلورال؛ هالو معکوس = نشانه کمک‌کننده

– پاتولوژی: بافت گرانولاسیون در راه‌های هوایی کوچک و آلوئول‌ها

– درمان: پردنیزون ۶ ماه (کاهش عود)؛ در صورت عود یا کنترل‌نشدن: مایکوفنولات، سیکلوفسفامید، ریتوکسیماب

– در اشکال ثانویه ممکن است نیاز به درمان نگهدارنده طولانی‌مدت باشد.

ج) پنومونی بینابینی حاد AIP = سندرم هممن-ریچ

– نادر و کشنده؛ شروع حاد تنگی‌نفس + هیپوکسمی

– تصویر: اپاسیتی شیشه‌ای پچی دوطرفه + کنسولیداسیون وابسته

– پاتولوژی: آسیب آلوئولار منتشر (DAD)

– درمان: حمایتی؛ تهویه مکانیکی اغلب لازم است؛ گلوکوکورتیکوئید اثبات‌نشده

– مرگ‌ومیر ۶ ماهه >۵۰٪

د) تشدید حاد پنومونی‌های بینابینی ایدیوپاتیک (AE-IIP)

– تعریف: شروع حاد (<۳۰ روز) تنگی‌نفس + هیپوکسمی در بیمار با فیبروز زمینه‌ای بدون علت جایگزین

– شایع‌ترین در IPF؛ مرگ‌ومیر >۸۵٪

– تصویر: اپاسیتی شیشه‌ای پچی + کنسولیداسیون روی تصویر زمینه‌ای

– پاتولوژی DAD  و گاهی COP

– درمان: حمایتی؛ تهویه مکانیکی اگر پل به پیوند نباشد بحث‌برانگیز است.

– نینتدانیب ممکن است نرخ تشدید را در IPF کاهش دهد.

– ایمنوسوپرسیون در حین تشدید بدون سود اثبات‌شده است.

ه) ILD  همراه بیماری بافت همبند

کلیات

ممکن است قبل از علائم مفصلی یا تنها مظهر بالینی باشد؛ پیشرفت و بقا با الگوی تصویربرداری/پاتولوژی تعیین می‌شود.

 

اسکلرودرمی

– بیماری بینابینی ریه: ۵۰٪ نوع منتشر، ۳۰٪ نوع محدود

– فشارخون ریوی: در نوع محدود شایع‌تر

– تصویر: ان‌اس‌آی‌پی و یوآی‌پی شایع؛ گاهی کُااُپی و DAD؛ اتساع مری و بزرگی شریان ریوی ممکن است دیده شود.

– هیستوپاتولوژی: الگوهای بالا؛ تغییرات کُااُپی/DAD می‌تواند ثانویه به آسپیراسیون ناشی از اختلال حرکت مری باشد.

– درمان: مایکوفنولات (تحمل بهتر از سیکلوفسفامید)؛ توکیلیزوماب و نینتدانیب در کارآزمایی‌ها مفید بوده‌اند؛ کاهش ریفلاکس با PPI دوز بالا یا جراحی ضدریفلاکس توصیه می‌شود؛ پیوند در بیماران منتخب

 

آرتریت روماتوئید

– آرتریت روماتوئید-آی‌ال‌دی: در مردان و سیگاری‌ها شایع‌تر

– ۱۰٪ علامت‌دار ولی ۴۰–۵۰٪ در تصویربرداری ناهنجاری دارند → تشخیص کم‌تخمین زده شده است.

– تصویر: شایع‌ترین یوآی‌پی (بقا کمتر)؛ ان‌اس‌آی‌پی هم دیده می‌شود.

– هیستوپاتولوژی: یوآی‌پی با فیبروبلاست-فوکای کمتر و مراکز جرمنال بیشتر نسبت به آی‌پی‌اف

– درمان: کارآزمایی بالینی ندارد؛ از تجربه اسکلرودرمی استفاده می‌شود (پردنیزون، مایکوفنولات، آزاتیوپرین، سیکلوفسفامید، مهارکننده‌های کلسی‌نورین)

– پاسخ به ضدفیبروتیک ممکن است کمتر از آی‌پی‌اف باشد.

– پیوند ریه در بیماران واجد شرایط

 

درماتومیوزیت / پلی‌میوزیت

– شیوع بیماری بینابینی ریه تا۴۵٪در سندرم ضد سنتتاز آنتی‌بادی ضد جوی-۱، ضد پی‌ال-۱۲ و …

– می‌تواند ایزوله یا همراه بدخیمی باشد.

– تصویربرداری: الگوی  ان‌اس‌آی‌پی  شایع (با/بی‌کااُپی)؛ یوآی‌پی هم دیده می‌شود.

– هیستوپاتولوژی: ان‌اس‌آی‌پی، کُااُپی، یوآی‌پی؛ آسیب آلوئولار منتشر در تشدید حاد

– درمان: ایمنوسوپرسیون + سیتوتوکسیک؛ در فیبروز کمتر بهبود/حل ممکن است؛ عود با پردنیزون تنها شایع‌تر است.

-پیوند ریه در بی‌پاسخ‌ها

 

واسکولیت‌های گرانولوماتوز

– GPA (سابق وگنر): عروق کوچک-متوسط، ریه، گوش-حلق-بینی، کلیه؛ تصویر: ندول، اپاسیتی مهاجر، لنفادنوپاتی هیلار

– EG (چورگ-اشتراوس): عروق کوچک-متوسط، سینوزیت مزمن، آسم، ائوزینوفیلی خون محیطی؛ تصویر: اپاسیتی‌های کنسولیداتیو محیطی مهاجر و افیوژن پلورال کوچک

 

ژنتیک و ILD

یافته‌های کلیدی

۱. در خانواده‌های با فیبروز ریوی خانوادگی، ژن‌ها تمایل به الگوی آسیب می‌دهند نه تشخیص خاص.

۲. واریانت‌های خانوادگی در اشکال اسپورادیک هم دیده می‌شود.

۳. MUC5B پروموتور: ~۲۰٪ جمعیت سفیدپوست و ۳۵–۴۵٪ آی‌پی‌اف → ۶ برابر افزایش ریسک

۴. در جمعیت عمومی ۷–۹٪ بالغین بدون بیماری شناخته‌شده در تصویربرداری علائم اولیه فیبروز دارند و همان واریانت MUC5B را حمل می‌کنند → امکان تشخیص زودرس آی‌پی‌اف

 

بیماری‌های خاص

– سارکوئیدوز: واریانت در اچ‌ال‌ای، IL12B، BTNL2 فعال‌سازی T-سل

– لنفانژیولیومیوماتوز: جهش در TSC1/TSC2 سندروم توبروز اسکلروز

-سندرم هرمانسکی-پودلاک: ژن‌های HSP1 و HSP3–۷ فیبروز ریوی، آلبینیسم، اختلال انعقاد

 

ملاحظات جهانی

– شیوع و تاریخچه طبیعی در اروپا مشابه ایالات متحده است.

– تفاوت‌های نژادی: نرخ تشدید حاد و حمل MUC5B در سفیدپوستان > آسیایی‌ها

– داده‌های محدود در هیسپانیک، آفریقایی‌تبار و سایر گروه‌ها