Pulmonary Hypertension

تعریف بیماری

پرفشاری خون ریوی (Pulmonary Hypertension – PH)  یک بیماری ناهمگن است که با بازسازی پاتولوژیک عروق ریوی مشخص می‌شود. این فرآیند منجر به افزایش فشار شریان ریوی و مقاومت عروق ریوی (Pulmonary Vascular Resistance – PVR) می‌گردد.

شایع‌ترین علل بروز PH عبارت‌اند از بیماری‌های قلب چپ و بیماری‌های اولیه ریوی . افزون بر این، PH ممکن است در برخی بیماران به‌عنوان عارضه دیررس آمبولی لومن شریان ریوی (luminal pulmonary embolism) رخ دهد و همچنین به ‌صورت متغیر در بیماران مبتلا به اختلالات خونی، میلوپرولیفراتیو و سایر بیماری‌های سیستمیک مشاهده شود.پرفشاری شریان ریوی (Pulmonary Arterial Hypertension – PAH) نوعی زیرگروه نادر اما متمایز از PH است که در آن تعامل میان فرآیندهای مولکولی و ژنتیکی منجر به ایجاد آرتریوپاتی انسدادی (obliterative arteriopathy)  و بروز علائمی چون تنگی نفس، درد قفسه سینه و سنکوپ می‌گردد. در صورت عدم درمان، PH دارای مرگ‌ومیر بالا است که عمدتاً ناشی از نارسایی غیرقابل‌جبران=جبران نشده بطن راست قلب می‌باشد.در دهه‌های اخیر، پیشرفت‌های چشمگیری در زمینه تشخیص، طبقه‌بندی و درمان PH حاصل شده است. به‌عنوان نمونه، میانگین فشار شریان ریوی (mean Pulmonary Artery Pressure – mPAP) به‌عنوان معیار تشخیص PH از مقدار قبلی ≥۲۵ میلی‌متر جیوه به >20 میلی‌متر جیوه کاهش یافته است. همچنین آستانه‌ی مقاومت عروقی ریوی (PVR) برای شناسایی بیماران مبتلا به PAH و سایر انواع PH پیش‌مویرگی (precapillary) از ≥۳ به >2 واحد وود (Wood Units – WU) تغییر یافته است. این تغییرات بیانگر اهمیت تشخیص زودهنگام بیماری هستند، زیرا تأخیر در تشخیص PAH — که گاه تا دو سال به طول می‌انجامد — اثرات قابل‌توجهی بر کیفیت زندگی و طول عمر بیماران دارد. بنابراین، ضروری است پزشکان علائم و نشانه‌های PH را شناسایی کرده و ارزیابی بالینی نظام‌مند را در بیماران پرخطر انجام دهند تا تشخیص به‌موقع، درمان مناسب و نتایج بالینی مطلوب‌تری حاصل گردد.

اپیدمیولوژی

پرفشاری خون ریوی (PH) یک بیماری نسبتاً نادر اما بالینی مهم است که در اثر افزایش فشار شریان ریوی و مقاومت عروق ریوی بروز می‌کند. با پیشرفت روش‌های تشخیصی و افزایش آگاهی پزشکان، شیوع تشخیص آن در دهه‌های اخیر به‌طور قابل توجهی افزایش یافته است.

میانگین سن بیماران مبتلا به پرفشاری شریان ریوی (Pulmonary Arterial Hypertension – PAH) در داده‌های جدید حدود ۵۴ تا ۶۸ سال گزارش شده است، در حالی‌که در مطالعه کلاسیک «رجیستری مؤسسه ملی بهداشت آمریکا» در سال ۱۹۸۷، میانگین سن بیماران تنها ۳۶ سال بود. این تغییر نشان‌دهنده‌ی شناسایی بیشتر موارد در سنین بالاتر و ارتقای توان تشخیص بیماری است.

از نظر جنسیتی، زنان حدود سه برابر بیش از مردان به PAH مبتلا می‌شوند (نسبت زن به مرد تقریباً ۳.۱:۱)، با این حال مردان معمولاً بیماری شدیدتر و پیش‌آگهی ضعیف‌تری دارند.

از منظر جغرافیایی، تفاوت‌های قابل توجهی در شیوع بیماری مشاهده می‌شود.

در کشورهای توسعه‌یافته، شایع‌ترین علل بروز PH عبارت‌اند از:

• بیماری قلب چپ (از جمله نارسایی سیستولیک و دیاستولیک و بیماری دریچه‌ای)،
• بیماری‌های ریوی مزمن مانند COPD و فیبروز ریوی،
• و PAH ایدیوپاتیک یا ارثی.

در مقابل، در کشورهای در حال توسعه و مناطق گرمسیری، علل عفونی و ترومبوآمبولیک نقش برجسته‌تری دارند. یکی از مهم‌ترین علل در این مناطق شیستوزومیازیس (Schistosomiasis) است  عفونتی انگلی که بیش از ۲۳۰ میلیون نفر در سراسر جهان را مبتلا می‌کند و حدود ۵٪ از آن‌ها دچار PAH می‌شوند. در نتیجه، شیستوزومیازیس به‌عنوان یکی از شایع‌ترین علل پرفشاری شریان ریوی در سطح جهانی شناخته می‌شود.

علاوه بر این، PH به‌عنوان یکی از عوارض دیررس چندین بیماری سیستمیک نیز شناخته می‌شود، از جمله:

• بیماری‌های بافت همبند (مانند اسکلرودرما) که ارتباط قوی با PAH دارند،
• بیماری‌های کبدی همراه با پرفشاری ورید باب (Portopulmonary Hypertension) که در ۲ تا ۱۰٪ بیماران مبتلا به سیروز دیده می‌شود،
• عفونت HIV که می‌تواند نوعی PAH با پیش‌آگهی نامطلوب ایجاد کند،
• بیماری‌های مادرزادی قلب با شانت چپ به راست، بیماری‌های خونی مانند سیکل سل، و آمبولی‌های ریوی مزمن که همگی از علل مهم در مناطق خاص جغرافیایی محسوب می‌شوند.

عوامل ژنتیکی و مولکولی

پرفشاری شریان ریوی (PAH) در برخی بیماران دارای زمینه ژنتیکی مشخصی است و جهش‌های ژنی متعددی در بروز آن نقش دارند.

ژن BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2):

شایع‌ترین علت ژنتیکی PAH ارثی است و الگوی توارث آن اتوزوم غالب با نفوذ ناقص (Incomplete Penetrance) می‌باشد. جهش در این ژن در حدود ۷۰٪ از موارد خانوادگی و ۲۰٪ از موارد پراکنده (اسپورادیک) دیده می‌شود. بیماران دارای جهش در BMPR2 معمولاً در سنین پایین‌تر دچار علائم می‌شوند و شدت همودینامیک بالاتری دارند.

ژن EIF2AK4:

جهش در این ژن با بیماری وریدی انسدادی ریوی (Pulmonary Veno-Occlusive Disease) مرتبط است و الگوی انتقال آن اتوزوم مغلوب می‌باشد. بروز بالینی بیماری معمولاً در سنین بین ۱۰ تا ۶۰ سال متغیر است.

ژن‌های TBX4 و SOX17:

این ژن‌ها در تنظیم فاکتورهای رشد سلولی مانند Fibroblast Growth Factor-10 (FGF-10) و Hepatocyte Growth Factor (HGF) نقش دارند و با افزایش تکثیر سلولی و بازسازی پاتولوژیک عروق ریوی مرتبط هستند.

تغییرات اپی‌ژنتیکی:

در بیماران مبتلا به PAH، آسیب DNA و تغییرات متیلاسیون ژن‌ها افزایش می‌یابد. آنزیم‌هایی مانند TET2 و DNMT3B در تنظیم متیلاسیون DNA نقش دارند و اختلال در عملکرد آن‌ها می‌تواند در پیشرفت بیماری مؤثر باشد.

علاوه بر این، مهارکننده‌های HDAC (هیستون دِاستیلاز) و مولکول‌های طولانی RNA غیرکدکننده (lncRNA) از اهداف درمانی بالقوه در آینده محسوب می‌شوند.

هیپوکسی و عوامل محیطی:

شرایط هیپوکسی مزمن، التهاب، مواجهه با مت‌آمفتامین‌ها و یا بیماری‌های خودایمنی می‌توانند در افراد دارای زمینه ژنتیکی، منجر به بروز یا تشدید پرفشاری شریان ریوی شوند.

تظاهرات بیماری :

تشخیص فشار خون ریوی (PH) ممکن است در صورت نداشتن شاخص شک منطقی نادیده گرفته شود. در واقع، یافته‌های حاصل از پایگاه‌های داده و ثبت‌های بالینی (clinical registries) نشان می‌دهند که PH اغلب حتی در بیمارانی که عوامل خطر متعددی دارند، مورد توجه قرار نمی‌گیرد.

 

این کوتاهی احتمالاً به این دلیل است که علائم PH اختصاصی نیستند، به‌تدریج (موذیانه) ظاهر می‌شوند و با بسیاری از بیماری‌های شایع مانند آسم، نارسایی قلب با کسر جهشی حفظ‌شده (HFpEF) و کاهش آمادگی جسمانی (deconditioning) هم‌پوشانی زیادی دارند.

 

علاوه بر این، یک برداشت اشتباه وجود دارد که در بیماران مبتلا به بیماری‌های هم‌زمان قلبی‌ریوی (مثل بیماری بینابینی ریه یا بیماری دریچه میترال)، فشار خون ریوی صرفاً در ادامه همان بیماری زمینه‌ای است و نه یک اختلال بالینی مستقل.

الف) symptom:

اکثر بیماران مبتلا به PH با تنگی نفس (dyspnea) و/یا خستگی (fatigue) مراجعه می‌کنند؛ در حالی که ادم محیطی (edema)، درد قفسه سینه (chest pain)، پری‌سنکوپ (presyncope) و سنکوپ (syncope) علائمی هستند که کمتر شایع‌اند و معمولاً در مراحل پیشرفته بیماری ظاهر می‌شوند.

ب ) sign:

در مراحل اولیه پرفشاری شریان ریوی (PAH)، معاینه فیزیکی اغلب فاقد یافته‌های واضح است. با پیشرفت بیماری، ممکن است علائم نارسایی بطن راست (right ventricular failure) مشاهده شود، از جمله:

• افزایش فشار ورید ژوگولار (jugular venous pressure elevation)
• ادم اندام تحتانی (lower extremity edema)
• و آسیت (ascites)

در معاینه قلبی–عروقی، ممکن است تقویت جزء P₂ از صدای دوم قلب (accentuated P₂ component of S₂)، وجود صدای سوم یا چهارم در سمت راست (right-sided S₃ or S₄)، و یک سوفل هولوسیستولیک ناشی از نارسایی تریکوسپید (holosystolic tricuspid regurgitant murmur) به‌گوش برسد.

همچنین باید به نشانه‌های بیماری‌های همراه با PH توجه شود:

چماقی شدن انگشتان (clubbing) که در برخی بیماری‌های مزمن ریوی دیده می‌شود،

اسکلروداکتیلی (sclerodactyly) و تلانژکتازی (telangiectasia) که نشانگر اسکلرودرمی (به‌ویژه نوع محدود پوستی یا سندرم CREST شامل: کلسی‌نوز، پدیده رینود، اختلال حرکتی مری، اسکلروداکتیلی، و تلانژکتازی) هستند،

جایگزین ترجمه بالا: وجود اسکلروداکتیلی (sclerodactyly) و تلانژکتازی (telangiectasia) می‌تواند نشانه‌ای از اسکلرودرمی باشد (یا نوع محدود پوستی آن که با نام سندرم CREST شناخته می‌شود، شامل: کلسی‌نوز، پدیده رینود، اختلال حرکتی مری، اسکلروداکتیلی و تلانژکتازی).

و وجود رال (crackles) در سمع ریه‌ها همراه با فشار خون سیستمیک بالا، که می‌تواند نشانه‌ای از نارسایی قلب چپ سیستولیک یا دیاستولیک باشد.

روش تشخیص بیماری

زمانی که ظن بالینی نسبت به پرفشاری خون ریوی (PH) ایجاد می‌شود، اجرای یک رویکرد نظام‌مند برای تشخیص و ارزیابی (systematic diagnostic approach) ضروری است.در مراحل پیشرفته بیماری، الکتروکاردیوگرافی (ECG) ممکن است شواهدی از هیپرتروفی یا استرین(فشار یا کشیدگی بیش از حدstrain=) بطن راست (right ventricular hypertrophy or strain) را نشان دهد.

در رادیوگرافی قفسه سینه (chest roentgenography) نیز معمولاً اتساع شریان‌های ریوی (pulmonary artery enlargement) و حذف فضای خلف جناغی (obliteration of the retrosternal space) دیده می‌شود

در گام بعد، اکوکاردیوگرافی همراه با تزریق نرمال‌سالین هم‌زده (agitated saline or “bubble study”) به‌عنوان مهم‌ترین آزمون غربالگری اولیه (initial screening test) محسوب می‌شود.

وجود یافته‌های زیر در اکوکاردیوگرافی تشخیص PH را تقویت می‌کند:

• افزایش برآورد فشار سیستولیک شریان ریوی (estimated PASP > 35 mmHg)،
• وجود موج‌دندانه‌دار (notched waveform) در داپلر پیوسته جریان خروجی بطن راست،
• یا هیپرتروفی و/یا اتساع بطن راست.
• علاوه بر این، اکو اطلاعات باارزشی درخصوص اتیولوژی‌های اختصاصی PH فراهم می‌آورد؛ از جمله:
• بیماری‌های دریچه‌ای (valvular disease)،
• اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ،
• اتساع دهلیز چپ،
• و شانت داخل‌قلبی (intracardiac shunt).

همچنین باید توجه داشت که برخی کاردیومیوپاتی‌های خاص قلب چپ مانند کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (HCM)، آمیلوئید کاردیومیوپاتی (amyloid cardiomyopathy)، و کاردیومیوپاتی سارکوئیدی (sarcoid cardiomyopathy) با بروز PH ارتباط داشته و مستلزم رویکردهای درمانی اختصاصی هستند.

یک اکوکاردیوگرام با کیفیت بالا که کاملاً طبیعی باشد، ممکن است نیاز به بررسی‌های بیشتر PH را منتفی سازد.

با این حال، باید این وضعیت را از حالتی متمایز دانست که در آن نارسایی تریکوسپید (tricuspid regurgitation) در اکو دیده نمی‌شود؛ در چنین مواردی اطلاعات لازم برای برآورد فشار شریان ریوی در دسترس نیست، و جالب اینکه در حدود یک‌سوم بیماران این گروه، PH وجود دارد.

بنابراین، بیمارانی که در اکو شواهدی از PH دارند، یا کسانی که دچار تنگی نفس یا هیپوکسمی غیرقابل‌توجیه (unexplained dyspnea/hypoxemia) هستند، حتی در صورت طبیعی بودن یافته‌های اکو، نیاز به بررسی‌های تکمیلی دارند.

 

آزمون‌های عملکردی و ارزیابی ظرفیت فیزیولوژیک

برای سنجش شدت بیماری، آزمون‌هایی که بر ظرفیت عملکردی (functional capacity) تمرکز دارند، بسیار مفیدند.

از جمله:

• تست ۶ دقیقه پیاده‌روی (۶-Minute Walk Distance – 6MWD) که نه‌تنها بار بیماری را می‌سنجد، بلکه در تعیین پیش‌آگهی (prognosis) نیز اهمیت دارد.
• تست ورزشی قلبی–ریوی (Cardiopulmonary Exercise Testing – CPET) که امکان تمایز بین محدودیت‌های قلبی و ریوی در فعالیت بدنی را فراهم کرده و دیدگاه پاتوفیزیولوژیک دقیقی از علت تنگی نفس ارائه می‌دهد.

در این آزمون، بیشترین حجم اکسیژن مصرفی (Peak VO₂) شاخصی یکپارچه از تناسب عملکرد قلبی–ریوی است. در بیماران PH، مقدار pVO₂ < 15 mL/kg/min با پیش‌آگهی نامطلوب همراه است.

بااین‌حال، pVO₂ پایین در طیف گسترده‌ای از بیماری‌های قلب–ریه مشاهده می‌شود و به‌تنهایی تشخیصی برای PH نیست.

در بیمارانی که نتیجه CPET طبیعی دارند، معمولاً نیاز به بررسی‌های تهاجمی (invasive testing) وجود ندارد؛

اما یک استثنا زمانی است که بیمار علی‌رغم نتایج طبیعی در CPET، کاهش قابل‌توجه تحمل فعالیت نسبت به حالت پایه را گزارش کند — وضعیتی که غالباً در ورزشکاران حرفه‌ای یا افراد بسیار آماده‌ی جسمانی با PH در مراحل اولیه یا آمبولی ریوی تحت‌حاد (subacute PE) دیده می‌شود.

کاتتریزاسیون قلب راست (Right Heart Catheterization – RHC)

مانیتورینگ همودینامیک تهاجمی با کاتتریزاسیون قلب راست، استاندارد طلایی (gold standard) برای تشخیص قطعی PH و تعیین شدت بیماری است.

بااین‌حال، تفسیر داده‌های RHC زمانی بهینه‌تر خواهد بود که همراه با اطلاعات حاصل از سایر آزمون‌های تشخیصی باشد تا زمینه‌ی بالینی بیماری عروق ریوی به‌درستی تبیین گردد.

رویکرد مرحله‌ای به تشخیص پرفشاری خون ریوی (Stepwise Approach to Diagnosing PH)

یک راهبرد رایج برای تشخیص پرفشاری خون ریوی (PH) در شکل ۲۹۴-۷ ارائه شده است؛ با این حال، باید تأکید شود که رویکرد تشخیصی در عمل باید بر اساس ویژگی‌های بالینی و پروفایل عوامل خطر هر بیمار، به‌صورت فردی (individualized) تنظیم گردد.

به‌عنوان مثال:

در بیمارانی با سابقه قوی مصرف تنباکوی استنشاقی (inhaled tobacco use)، باید آزمون‌های ارزیابی عملکرد ریوی و پارانشیم ریه در اولویت قرار گیرند.

در مقابل، در بیمارانی که کاردیومیوپاتی بطن چپ (left-sided cardiomyopathy) دارند، باید بررسی ایسکمی میوکارد (myocardial ischemia evaluation) در مراحل اولیه فرایند تشخیص انجام شود.

ارزیابی عملکرد ریوی و تصویربرداری از ریه (Pulmonary Function and Lung Imaging)

تست عملکرد ریوی (Pulmonary Function Testing – PFT) می‌تواند شواهدی از بیماری‌های ریوی محدودکننده (restrictive) یا انسدادی (obstructive) را که به‌عنوان علت تنگی نفس (dyspnea) یا PH مطرح هستند، آشکار سازد.

در پرفشاری شریان ریوی (PAH)، کاهش ایزوله در ظرفیت انتشار مونوکسیدکربن (Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide – DLCO)، یک یافته‌ی کلاسیک به‌شمار می‌رود و می‌تواند به افتراق PAH از سایر علل کمک کند.

سی‌تی‌اسکن با وضوح بالا (High-Resolution Computed Tomography – HRCT) اطلاعات باارزشی فراهم می‌آورد، از جمله:

اتساع شریان ریوی اصلی (main pulmonary artery enlargement)،

بزرگی بطن راست و دهلیزها (right ventricular and atrial enlargement)،

و باریک شدن عروق محیطی کوچک (peripheral pruning of small vessels).

با این حال، HRCT ممکن است نشانه‌هایی از احتقان وریدی (venous congestion) نیز نشان دهد، مانند:

نفوذهای شیشه مات سانتریلوبولار (centrilobular ground-glass infiltrates)،

و ضخیم شدن سپتاهای بین‌لوبولی (thickened septa).

در غیاب بیماری قلب چپ، وجود چنین یافته‌هایی نشانگر بیماری وریدی ریوی (pulmonary venous disease) است — که گرچه نادر است، اما تشخیص آن چالش‌برانگیز می‌باشد و از علل غیرمعمول PAH محسوب می‌شود.

همچنین، سی‌تی با وضوح بالا نقش حیاتی در تمایز بیماری‌های همراه (comorbid conditions) دارد؛ از جمله:

• بیماری بینابینی ریه (interstitial lung disease – ILD)،
• آمفیزم (emphysema)،
• و سندرم‌های همپوشان (overlap syndromes) که ترکیبی از فیبروز و بیماری انسدادی ریوی (fibrosis + obstructive lung disease) را شامل می‌شوند.

مطالعات خواب (Sleep Studies)

افت اشباع اکسیژن خون در شب (nocturnal desaturation) پدیده‌ای شایع در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ریوی (PH) است، حتی در غیاب اختلالات تنفسی مرتبط با خواب (sleep-disordered breathing).

بنابراین، غربالگری با اکسی‌متری شبانه (nocturnal oximetry screening) باید در تمام بیماران PH انجام شود، صرف‌نظر از وجود یا عدم وجود علائم کلاسیک آپنه انسدادی خواب (obstructive sleep apnea – OSA) یا سندرم هیپوونتیلاسیون چاقی (obesity-hypoventilation syndrome).

 

ارزیابی ترومبوز شریان ریوی (Assessment of Pulmonary Arterial Thrombosis)

بیمارانی که سابقه آمبولی شریان ریوی لومی‌نال (luminal pulmonary embolism) دارند، در معرض خطر بالای ابتلا به پرفشاری خون ریوی ترومبوآمبولیک مزمن (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension – CTEPH) قرار دارند.

CTEPH نوعی زیرگروه اختصاصی PH است که با فیبروز عروقی (vascular fibrosis) و تشکیل میکروترومبوزهای شریانی (arterial microthrombi) مشخص می‌شود.

اگرچه CTEPH در بسیاری از بیماران با اندآرترکتومی جراحی (surgical endarterectomy) قابل درمان است، اما همچنان به‌طور گسترده تشخیص داده نمی‌شود (underdiagnosed).

اسکن تهویه–پرفیوژن (Ventilation/Perfusion – V/Q scan) همچنان آزمون اصلی برای غربالگری و تشخیص CTEPH محسوب می‌شود و باید در هر بیماری با PH با اتیولوژی نامشخص انجام گیرد.

با این حال، در عمل بالینی امروزی، آنژیوگرافی سی‌تی (CT angiography) به‌طور فزاینده‌ای برای مدیریت و تعیین میزان بار ترومبوآمبولیک آناتومیک به کار می‌رود، که در نهایت برای تعیین صلاحیت جراحی (operative candidacy) ضروری است.

روش تشخیصی قطعی، آنژیوگرافی ریوی با تفریق دیجیتال (Digital Subtraction Pulmonary Angiography – DSA) است، زیرا افزایش کنتراست در این آزمون، اطلاعات دقیقی درباره‌ی ساختارهای توری‌شکل (webbing)، تنگی‌ها (strictures) و الگوهای باریک‌شدگی عروق (vascular tapering patterns) که از ویژگی‌های پاتونو‌مونیک CTEPH هستند، فراهم می‌آورد.

 

سرولوژی و آزمایش‌های خونی (Serology and Laboratory Evaluation)

داده‌های آزمایشگاهی غربالگری در بیماران PH اهمیت زیادی دارند. موارد زیر باید مورد بررسی قرار گیرند:

• آزمایش HIV در صورت وجود اندیکاسیون بالینی.
• آنتی‌بادی‌های ضدهسته‌ای (ANA)، فاکتور روماتوئید (RF) و آنتی‌بادی ضد Scl-70 برای شناسایی بیماری‌های روماتولوژیک شایع مرتبط با PH.
• آزمایش عملکرد کبدی (LFTs) و سرولوژی هپاتیت به‌منظور غربالگری بیماری‌های کبدی زمینه‌ای.

استفاده از مت‌آمفتامین (methamphetamine) به‌طور فزاینده‌ای به‌عنوان عامل اتیولوژیک PAH شناخته می‌شود، و بنابراین باید در بیمارانی از مناطق بومی مصرف یا موارد با علت نامشخص PAH مورد ارزیابی قرار گیرد.

از نظر مارکرهای قلبی–ریوی، اندازه‌گیری پپتید ناتریورتیک مغزی (BNP) و پپتید پیش‌ساز آن (NT-proBNP) اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا این شاخص‌ها با اختلال عملکرد بطن راست، شدت همودینامیک بیماری، و وضعیت عملکردی بیمار همبستگی دارند.

درمان دارویی موفق در بیماران PAH موجب کاهش سطح NT-proBNP می‌شود؛ از این رو، این تست می‌تواند به‌عنوان بیومارکر پاسخ درمانی (treatment response biomarker) در پیگیری بالینی، پس از ثبت مقدار پایه، به کار رود.

همودینامیک تهاجمی قلبی–ریوی (Invasive Cardiopulmonary Hemodynamics)

کاتتریزاسیون قلب راست (Right Heart Catheterization – RHC) همچنان استاندارد طلایی (gold standard) برای تشخیص قطعی PH و هدایت انتخاب درمان مناسب است.

معیارهای همودینامیک تشخیص PH شامل موارد زیر است:

• mPAP > 20 mmHg برای تعریف کلی PH.
• تمایز بین PH پیش‌مویرگی (precapillary) و پس‌مویرگی (postcapillary) بر اساس فشار گوه‌ای شریان ریوی (Pulmonary Artery Wedge Pressure – PAWP) یا فشار پایان دیاستولی بطن چپ (LVEDP):
• ≤ ۱۵ mmHg → PH پیش‌مویرگی
• > 15 mmHg → PH پس‌مویرگی

علاوه‌براین:

• PH پیش‌مویرگی ایزوله (isolated precapillary PH) زمانی تعریف می‌شود که PVR > 2.0 Wood Units (WU) باشد.
• PH پس‌مویرگی ایزوله (isolated postcapillary PH) زمانی تعریف می‌شود که PVR ≤ ۲.۰ WU باشد.
• PH ترکیبی پیش‌ و پس‌مویرگی (combined pre-/postcapillary PH) با سه معیار مشخص می‌شود:
• mPAP > 20 mmHg
• PVR > 2.0 WU
• PAWP > 15 mmHg

(شکل ۲۹۴-۷)

این الگوهای همودینامیک برای دسته‌بندی بالینی PH حیاتی‌اند. برای مثال:

• PH پیش‌مویرگی ایزوله معمولاً ناشی از بیماری اولیه ریوی، PAH، یا CTEPH است.
• PH پس‌مویرگی ایزوله در بیماران با بیماری دریچه میترال، اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ، نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ‌شده (HFpEF)، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (HCM) و کاردیومیوپاتی آمیلوئیدی (amyloid cardiomyopathy) دیده می‌شود.
• همان عللی که موجب نوع پس‌مویرگیِ ایزوله می‌شوند، می‌توانند باعث نوع ترکیبیِ پیش‌ و پس‌مویرگی (combined pre- and postcapillary PH) نیز بشوند.
• PH ترکیبی (pre/postcapillary) معمولاً نشانگر آن است که احتقان مزمن عروقی ناشی از افزایش فشار دهلیز چپ (left atrial hypertension) موجب بازسازی قابل‌توجه عروق ریوی شده است.

مکانیسم دقیق انتقال بیماران از PH پس‌مویرگی ایزوله به شکل ترکیبی هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است.

نکته بالینی مهم آن است که در بیماران با عوامل خطر بیماری قلب چپ که پیش از RHC به‌شدت دیورز شده‌اند، ممکن است به‌طور کاذب PH پیش‌مویرگی ایزوله ظاهر شود و این امر می‌تواند به تشخیص اشتباه PAH منجر شود؛ بنابراین تفسیر داده‌های همودینامیک باید با احتیاط بالینی انجام شود.(به جای این جمله آخر که زیرش خط کشیدم: با این حال، این بیماران نیاز به توجه ویژه دارند، زیرا دیورز ممکن است باعث شود طبقه‌بندی همودینامیک واقعی فشار خون ریوی پنهان بماند یا به‌درستی تشخیص داده نشود.)

آزمون وازوراکتیویتی (Vasoreactivity Testing)

این آزمون باید منحصراً (منحصرا در نسخه ۲۰۲۶ حذف شده)برای بیماران مبتلا به PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (idiopathic or hereditary PAH) انجام شود.

در این آزمون از وازودیلاتورهای کوتاه‌اثر (short-acting vasodilators) مانند:

نیتریک‌اکسید استنشاقی (inhaled NO•) یا

اپوپروستنول استنشاقی (inhaled epoprostenol)

استفاده می‌شود.

پاسخ مثبت به تست وازودیلاتور به‌صورت کاهش حداقل ۱۰ میلی‌متر جیوه در mPAP تا سطح ≤ ۴۰ mmHg بدون افت در برون‌ده قلبی (CO) تعریف می‌شود.

بیمارانی که پاسخ مثبت دارند، کاندید درمان طولانی‌مدت با مسدودکننده‌های کانال کلسیم (Calcium Channel Blockers – CCBs) هستند.

کمتر از ۵٪ بیماران PAH به‌عنوان وازوراکتیو (vasoreactive) شناخته می‌شوند، ولی در این گروه، پیش‌آگهی بیماری به‌ویژه مطلوب (favorable prognosis) است.

طبقه‌بندی پرفشاری خون ریوی (Pulmonary Hypertension Classification)

آخرین سیستم طبقه‌بندی پرفشاری خون ریوی (PH) که در ششمین کنگره جهانی پرفشاری ریوی (WSPH) در سال ۲۰۱۸ بازبینی شد، بیماران را در پنج گروه اصلی دسته‌بندی می‌کند:

گروه ۱: پرفشاری شریان ریوی (Pulmonary Arterial Hypertension – PAH)

گروه ۲: PH ناشی از بیماری‌های قلب چپ

گروه ۳: PH ناشی از بیماری مزمن ریوی یا اختلالات تنفس در خواب

گروه ۴: پرفشاری خون ریوی ترومبوآمبولیک مزمن (CTEPH)

۵ : بیماری‌های متفرقه‌ای که به‌ندرت یا به‌طور نامنظم موجب PH می‌شوند.

کسر جهشی بطن چپ (Left Ventricular Ejection Fraction):در نارسایی قلب با کسر جهشی کاهش‌یافته (HF with reduced ejection fraction) برابر یا کمتر از ۴۰٪ است

در نارسایی قلب با کسر جهشی کمی کاهش‌یافته (HF with mildly reduced ejection fraction) بین ۴۱ تا ۴۹٪ است

سایر علل انسداد شریان ریوی عبارتند از؛

سارکوم‌ها با درجه بالا یا متوسط یا آنژیوسارکوم

سایر تومورهای بدخیم مانند

کارسینوم کلیه (renal carcinoma)

کارسینوم رحم (uterine carcinoma)

تومورهای سلول زایای بیضه (germ-cell tumors of the testis)

تومورهای غیر بدخیم از جمله

کم‌خونی همولیتیک مزمن ارثی یا اکتسابی

اختلالات میلوپرولیفراتیو مزمن

سارکوئیدوز (sarcoidosis)

هیستیوسیتوز سلول لانگرهانس ریوی (pulmonary Langerhans cell histiocytosis)

نوروفیبروماتوز نوع ۱ (neurofibromatosis type 1)

بیماری‌های ذخیره گلیکوژن (glycogen storage diseases) و بیماری گوشه (Gaucher disease)

پرفشاری شریان ریوی (Group 1 – PAH)

این گروه شامل بازسازی پیش‌مویرگی عروق ریوی (precapillary remodeling) است که با فیبروز لایه اینتیما، افزایش ضخامت لایه مدیا، انسداد آرتریول‌های ریوی، و ضایعات پلکسی‌فرم (plexiform lesions) مشخص می‌شود (توصیف‌شده در بخش Pathobiology). (این بخش رفرنس در جزوه نیامده پس به جاش این توضیحات که ترکیب همون بخش از رفرنس و منابع دیگه هست اضافه بشه:

مقاومت در برابر آپوپتوز، تکثیر سلولی، اختلال در متابولیسم، و افزایش استرس اکسیداتیو که سلول‌های عروق ریوی و فیبروبلاست‌های لایه بیرونی (ادوانتیس) را درگیر می‌کنند، اساس پاتوژنز فشار خون شریانی ریوی (PAH) را تشکیل می‌دهند.

این فرایندها منجر به بازسازی (remodeling) هیپرتروفیک، فیبروتیک و پلکزوژنیک (plexogenic) در سرخرگچه‌های ریوی کوچک (distal pulmonary arterioles) می‌شوند، که در نتیجه انعطاف‌پذیری عروقی (vascular compliance) کاهش یافته و ترومبوز موضعی (in situ thrombosis) را تسهیل می‌کند.

Plexiform lesion ها ضایعات شبکه مانند و در هم تنیده ای هستند که در اثر تکثیر بیش از حد سلول های اندوتلیال و عضلانی صاف عروق، ساختاری پیچیده و چندلایه در محل شاخه زایی عروق کوچک به وجود می آیند.

این هم تصویرش از رفرنس:(فلش بالایی و پایینی همون plexiform lesion هستند و وسطی شریان ریوی متوسط است که به طور قابل توجهی عضلانی شده است.)

 

معیارهای همودینامیک تشخیص PAH عبارت‌اند از:

• mPAP > 20 mmHg (در حالت استراحت)،
• PVR > 2.0 Wood Units (WU)،
• و PAWP یا LVEDP ≤ ۱۵ mmHg در کاتتریزاسیون قلب راست (RHC).

PAH ایدیوپاتیک (Idiopathic PAH – IPAH) یک بیماری پیش‌رونده است که منجر به نارسایی قلب راست و مرگ زودرس می‌شود.

در نخستین رجیستری مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده (NIH) در سال ۱۹۸۷، میانگین سن تشخیص بیماران ۳۶ سال بود و تنها ۹٪ از بیماران بیش از ۶۰ سال سن داشتند.

اما داده‌های معاصر از رجیستری‌های بین‌المللی میانگین سنی جدیدی بین ۵۴ تا ۶۸ سال را گزارش می‌کنند که بیانگر افزایش آگاهی نسبت به بیماری در سالمندان است.

نسبت بروز PAH در زنان به مردان حدود ۳٫۱ برابر است؛ با این حال، در مردان شدت همودینامیک در زمان تشخیص بیشتر و پیش‌آگهی بدتر است.

بیماران مبتلا به PAH ارثی ناشی از جهش BMPR2 معمولاً در سنین پایین‌تر تشخیص داده می‌شوند، ولی شدت بیماری قلبی–ریوی و ریسک بالینی بالاتری دارند.

نرخ تبدیل حاملان بدون علامت BMPR2 به PAH بالینی حدود ۲٫۳٪ در سال است.

بیماری‌های مرتبط با PAH (Associated Conditions)

فرم‌های دیگری از PAH نیز وجود دارند که نیازمند توجه ویژه‌اند، از جمله موارد مرتبط با:

• بیماری مادرزادی قلب با شانت داخل‌قلبی،
• بیماری‌های بافت همبند (connective tissue diseases)،
• پرفشاری پورتال (portal hypertension)،
• و عفونت HIV.

 

 ۱.PAH در بیماری مادرزادی قلب (Congenital Heart Disease)

شناخت PAH در این بیماران اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا در برخی موارد اصلاح جراحی نقص آناتومیک اندیکاسیون دارد و در صورت موفقیت، با پیش‌آگهی مطلوب همراه است.

با افزایش بقای بیماران مبتلا به بیماری‌های مادرزادی قلب تا بزرگسالی، این وضعیت در عمل بالینی شایع‌تر شده است.

در بیماران با بیماری مادرزادی قلب و PH مشکوک، ارجاع به مراکز تخصصی قلب مادرزادی بزرگسالان توصیه می‌شود. در این جمعیت، PAH به چهار زیرگروه تقسیم می‌شود:

• سندرم آیزن‌منگر (Eisenmenger’s syndrome)،
• شانت‌های سیستمیک به ریوی (systemic-to-pulmonary shunts)،
• نقایص کوچک یا تصادفی ایجادکننده شانت (coincidental/small shunts)،
• نقایص بسته یا پس از عمل (postoperative/closed defects).

ترمیم جراحی ضایعه آناتومیک باید پیش از افزایش PVR > 3.0 WU انجام شود تا از بروز سندرم آیزن‌منگر جلوگیری گردد — عارضه‌ای پاتوفیزیولوژیک ناشی از شانت حجیم چپ به راست که با سیانوز، افزایش ویسکوزیته خون، ضعف، و کاهش طول عمر همراه است.

در این زمینه، تغییر آستانه تعریف PH پیش‌مویرگی از ۳٫۰ به ۲٫۰ WU مفهومی در حال تحول است و ممکن است در زمان‌بندی جراحی اصلاحی اثرگذار باشد.

 

۲. PAH در بیماری‌های بافت همبند (Connective Tissue Disease–Associated PAH)

این نوع PAH در عمل بالینی نسبتاً شایع است. اگرچه آرتریت روماتوئید و لوپوس اریتماتوی سیستمیک نیز می‌توانند با بیماری عروق ریوی همراه باشند، ولی فنوتیپ غالب بالینی، PAH مرتبط با اسکلرودرمی سیستمیک (systemic sclerosis–associated PAH) است.

تمایز بین اسکلرودرمی محدود پوستی (limited cutaneous scleroderma) و اسکلرودرمی منتشر (diffuse scleroderma) اهمیت دارد، زیرا در نوع محدود، PH معمولاً از نوع PAH پیش‌مویرگی است، در حالی که در نوع منتشر، اغلب همراه با بیماری بینابینی ریه (ILD) رخ می‌دهد.

سن متوسط شروع اسکلرودرمی بین ۳۰ تا ۵۰ سال است، اما بیمارانی که نهایتاً به PAH مبتلا می‌شوند، معمولاً در زمان تشخیص اسکلرودرمی سن بالاتری دارند.

بروز PAH در اسکلرودرمی از نظر پیش‌آگهی نگران‌کننده است، گرچه درمان‌های مدرن می‌توانند پیامد را بهبود بخشند.

در بسیاری از بیماران، هم‌پوشانی بیماری ریوی بینابینی و درگیری عروق ریوی وجود دارد.

گرچه تمرکز بر اصلاح همودینامیک وسوسه‌برانگیز است، اما اثربخشی درمان‌های اختصاصی PAH در این سندرم‌های همپوشان (overlap syndromes) هنوز به‌طور قطعی اثبات نشده است.

 

۳. پرفشاری پورتوپولمونری (Portopulmonary Hypertension – PoPH)

در بیماران دارای پرفشاری پورتال (portal hypertension)، حدود ۲ تا ۱۰٪ دچار پرفشاری پورتوپولمونری می‌شوند، صرف‌نظر از علت بیماری کبدی.

این وضعیت همچنین در اتیولوژی‌های غیرکبدی پرفشاری پورتال نیز دیده می‌شود.

بیشتر بیماران در وضعیت گردش خون فوق‌پویای (hyperdynamic) مشابه بیماران با بیماری پیشرفته کبدی هستند، اما در عروق ریوی آن‌ها نیز همان بازسازی پاتولوژیک عروقی دیده می‌شود که در سایر انواع PAH مشاهده می‌گردد.

افتراق PoPH از سندرم هپاتوپولمونری (hepatopulmonary syndrome – HPS) اهمیت دارد.

در HPS، علائم مشابهی چون تنگی نفس و هیپوکسمی وجود دارد، ولی مکانیسم آن متفاوت است: در HPS گشادشدگی غیرطبیعی عروق ریوی (vasodilation) سبب شانت داخل‌ریوی (intrapulmonary shunt) می‌شود، در حالی که در PoPH علت بازسازی و تنگی عروقی است.

PoPH پیش‌آگهی نامطلوبی پس از پیوند کبد دارد — در یک مطالعه، بیماران با mPAP ≥ ۵۰ mmHg دچار مرگ‌ومیر ۱۰۰٪ پس از پیوند شدند.

به‌طور معمول، PVR > 3.0 WU به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده قوی خطر بالا در بعد از پیوند در نظر گرفته می‌شود؛ با این حال، PVR > 2.0 WU نیز می‌تواند نشانگر خطر بالقوه باشد.

۴. PAH مرتبط با عفونت HIV

شیوع واقعی PAH مرتبط با HIV (HIV–PAH) مشخص نیست، اما این زیرگروه یکی از علل مهم مرگ‌ومیر در بیماران HIV مثبت محسوب می‌شود و دارای پیش‌آگهی بسیار نامطلوب است.

ارتباطی بین مرحله عفونت HIV و بروز PAH وجود ندارد.

داده‌های اپیدمیولوژیک (از پایگاه داده Veterans Administration ایالات متحده) نشان داده‌اند که میان شمار سلول‌های CD4⁺ و فشار سیستولیک برآوردی شریان ریوی (ePASP) در اکوکاردیوگرافی رابطه معکوس و میان بار ویروسی (viral load) و ePASP رابطه مستقیم وجود دارد.

در بیماران HIV مثبت، ePASP > 40 mmHg با افزایش ۴۰٪ در مرگ‌ومیر کلی نسبت به افراد غیرآلوده همراه است.

گرچه تفکیک دقیق بیماران مبتلا به HIV–PAH از سایر موارد در مطالعات جمعیتی دشوار است، اما درک بهتر نقش HIV–PH در پیش‌آگهی بیماران، به‌ویژه در مناطق آندمیک، از اولویت‌های بالینی است.

اختلالات دیگر مؤثر بر عروق ریوی (Other Disorders Affecting the Pulmonary Vasculature)

۱. سارکوئیدوز (Sarcoidosis)

در بیماران مبتلا به سارکوئیدوز (sarcoidosis)، پرفشاری خون ریوی (PH) می‌تواند در نتیجه‌ی درگیری ریوی بیماری ایجاد شود. بیمارانی که با تنگی نفس پیشرونده (progressive dyspnea) و PH مراجعه می‌کنند، نیازمند ارزیابی جامع و دقیق هستند.

در سارکوئیدوز، بروز PH عمدتاً به علت التهاب گرانولوماتوز عروق ریوی (granulomatous inflammation of pulmonary vessels) رخ می‌دهد.

با این حال، فشار مکانیکی شریان‌های ریوی توسط غدد لنفاوی بزرگ‌شده (mechanical compression by enlarged lymph nodes) نیز می‌تواند در ایجاد PH نقش داشته باشد.

۲. بیماری کم‌خونی داسی‌شکل (Sickle Cell Disease)

در بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل (sickle cell disease) — و سایر هموگلوبینوپاتی‌ها (hemoglobinopathies) — اختلالات سیستم قلبی–عروقی از جمله پرفشاری خون ریوی (PH) شایع هستند. شیوع PH در این بیماران حدود ۶ تا ۱۰ درصد گزارش شده است.

علت بروز PH در این بیماری چندعاملی (multifactorial) است و شامل:

• همولیز مزمن (chronic hemolysis)،
• هیپوکسمی (hypoxemia)،
• ترومبوآمبولی ریوی (thromboembolism)،
• افزایش مزمن برون‌ده قلبی (chronically elevated cardiac output)،
• و بیماری مزمن کبدی (chronic liver disease) می‌باشد.

۳. شیستوزومیازیس (Schistosomiasis)

شیستوزومیازیس (Schistosomiasis) یکی از شایع‌ترین علل جهانی پرفشاری شریان ریوی (PAH) است و بیش از ۲۳۰ میلیون نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند. از این تعداد، حدود ۵٪ در نهایت به PAH بالینی دچار می‌شوند.

بروز PAH معمولاً در زمینه‌ی بیماری هپاتواسپلنیک (hepatosplenic disease) و پرفشاری پورتال (portal hypertension) رخ می‌دهد.

جالب آن‌که، حتی در غیاب عفونت شیستوزومیازیس، انجام اسپلنکتومی (splenectomy) نیز می‌تواند عامل خطر برای بروز PAH باشد، که احتمالاً به‌علت اختلال در برداشت پلاکتی (platelet sequestration) و میکروترومبوز آرتریول‌های ریوی (microthrombosis of pulmonary arterioles) است.

مطالعات نشان داده‌اند که التهاب ناشی از عفونت شیستوزومیازیس موجب آسیب عروقی ریوی از طریق ترکیبی از مکانیسم‌های زیر می‌شود:

• انسداد لومن شریان‌های ریوی توسط تخم انگل (luminal obstruction by worm eggs)،
• التهاب سلول‌های اندوتلیال عروق ریوی (endothelial inflammation)،
• یا پرفشاری پورتال که می‌تواند منجر به فنوتیپ پرفشاری پورتوپولمونری (portopulmonary hypertension–PH phenotype) گردد.

تشخیص بیماری معمولاً از طریق شناسایی تخم انگل در نمونه ادرار یا مدفوع بیماران علامت‌دار صورت می‌گیرد، هرچند که این فرآیند ممکن است دشوار باشد.

اثربخشی درمان‌های اختصاصی PAH در بیماران مبتلا به شیستوزومیازیس هنوز ناشناخته (unknown efficacy) است و نیازمند تحقیقات بیشتر می‌باشد.

 

درمان

در حال حاضر، ۱۴ داروی مورد تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان پرفشاری شریان ریوی (PAH) وجود دارد.راهبردهای درمانی استاندارد بر درمان زودهنگام، تهاجمی و چندگانه (early, aggressive combination therapy) که در مراکز تخصصی PH آغاز می‌شود، تأکید دارند. در بیماران به‌طور بهینه درمان‌شده، میزان بقای تخمینی در ۱، ۳ و ۵ سال به‌ترتیب ۸۲٪، ۶۷٪ و ۵۸٪ است. با این حال، این ارقام ممکن است خطر واقعی را بیش از حد برآورد کنند، زیرا داده‌های کافی از دوره‌ی درمان‌های دوگانه و سه‌گانه روتین در دست نیست.

تمام داروهای تأییدشده بر سه مسیر مولکولی کلیدی هدف‌گذاری دارند:

• مسیر پروستاسیکلین (Prostacyclin Pathway)
• مسیر نیتریک‌اکسید (Nitric Oxide Pathway)
• مسیر گیرنده اندوتلین (Endothelin Receptor Pathway)

داروها امروزه از طریق مسیرهای مختلف از جمله خوراکی، استنشاقی، زیرجلدی، وریدی و حتی دستگاه‌های کاشتنی تجویز می‌شوند.

پروستانوئیدها (Prostanoids)

در PAH، اختلال عملکرد اندوتلیال و فعال‌سازی پلاکتی باعث عدم‌تعادل متابولیت‌های اسید آراشیدونیک می‌شود:

• کاهش پروستاسیکلین (PGI₂)
• افزایش ترومبوکسان A₂ (TXA₂)

پروستاسیکلین از طریق فعال‌سازی مسیر cAMP وابسته به آدنوزین مونوفسفات حلقوی موجب اتساع عروقی (vasodilation) شده و همچنین اثرات ضدتکثیری روی عضلات صاف عروقی و مهار تجمع پلاکتی دارد.

سطح آنزیم پروستاسیکلین سنتتاز در عروق بیماران مبتلا به PAH کاهش یافته است. درمان دارویی با پروستاسیکلین اگزوژن یا آنالوگ‌های آن (پروستانوئیدها) این عدم تعادل را اصلاح می‌کند.

اپوپروستنول (Epoprostenol)

نخستین پروستانوئید مؤثر در درمان PAH بود.

تزریق وریدی مداوم آن موجب بهبود ظرفیت عملکردی، همودینامیک ریوی، و بقا می‌شود.

در بیماران WHO-FC کلاس III و IV، اپوپروستنول باعث بهبود کیفیت زندگی، فشار میانگین شریان ریوی (mPAP)، مقاومت عروقی ریوی (PVR)، مسافت تست پیاده‌روی ۶ دقیقه (6MWD) و کاهش مرگ‌ومیر گردید.

تربوپروستنیل (Treprostinil)

نیمه‌عمر طولانی‌تر (~۴ ساعت در برابر ۶ دقیقه اپوپروستنول) دارد و لذا می‌تواند به‌صورت زیرجلدی تجویز شود.

باعث بهبود همودینامیک ریوی، علائم، ظرفیت فعالیت و بقا در بیماران PAH می‌شود.

پروستاسیکلین‌های استنشاقی (Inhaled Prostacyclins)

اثرات مفید درمان وریدی را بدون عوارض ناشی از کاتتر فراهم می‌کنند.

ایلوپروست (Iloprost) و تربوپروستنیل استنشاقی برای بیماران با علائم شدید نارسایی قلبی تأیید شده‌اند.

پروستاسیکلین خوراکی (Oral Prostacyclin)

در کارآزمایی‌ها مؤثر بوده ولی دوز درمانی محدود دارد و معمولاً به‌عنوان درمان خط دوم استفاده می‌شود.

سلکسی‌پگ (Selexipag)

داروی غیرپروستانوئیدی خوراکی و مشتق دی‌فنیل‌پیرازین است که به‌طور انتخابی به گیرنده IP (پروستاگلاندین I₂) متصل می‌شود.

متابولیت فعال آن نیمه‌عمر طولانی‌تری نسبت به پروستانوئیدها دارد و امکان دوز دو بار در روز را فراهم می‌کند.

در بزرگ‌ترین مطالعه کارآزمایی تصادفی‌شده تاریخ PAH (با ۱۱۵۶ بیمار)، سلکسی‌پگ در بیماران NYHA FC II–III که تحت درمان زمینه‌ای با آنتاگونیست گیرنده اندوتلین یا سیلدنافیل (یا هر دو) بودند، بررسی شد.

سلکسی‌پگ خطر بستری و پیشرفت بیماری را تا ۴۳٪ کاهش داد (p < 0.0001).

عوارض جانبی مشابه پروستاسیکلین‌ها بود، و تفاوت معنی‌دار در مرگ‌ومیر بین گروه‌ها مشاهده نشد.

آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین (Endothelin Receptor Antagonists – ERAs)

اندوتلین-۱ (ET-1) یک وازوکانسترکتور قوی و میتوژن عضله صاف عروقی است.

در PAH، سطح ET-1 با افزایش PVR و mPAP و کاهش برون‌ده قلبی (CO) و 6MWD همراه است.

گیرنده‌های ET دو نوع هستند:

• ETA و ETB در سلول‌های عضله صاف شریان ریوی → انقباض عروقی (vasoconstriction)
• ETB در سلول‌های اندوتلیال → پاکسازی ET-1 و اتساع عروقی از طریق eNOS و پروستاسیکلین

سه داروی تأییدشده در ایالات متحده:

• بوسنتان (Bosentan) – آنتاگونیست غیرانتخابی ETA/B
• آمبریسنتان (Ambrisentan) – آنتاگونیست انتخابی ETA
• ماسیتنتان (Macitentan) – آنتاگونیست ETA/B با تمایل گیرنده‌ای بالا

مطالعه BREATHE-1: بهبود علائم، 6MWD و کلاس عملکردی WHO با بوسنتان

مطالعه EARLY: بهبود PVR و 6MWD در بیماران WHO-FC II

مطالعه ARIES-1: اثربخشی آمبریسنتان در بهبود تحمل فعالیت، همودینامیک و کیفیت زندگی

مطالعه SERAPHIN: در ۷۴۲ بیمار، ماسیتنتان خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را تا ۴۵٪ کاهش داد در دوز ۱۰mg طی ۸۵ هفته پیگیری

تعدیل‌کننده‌های مسیر نیتریک‌اکسید (Nitric Oxide Pathway Effectors)

نیتریک‌اکسید (NO•) در سلول‌های اندوتلیال توسط eNOS  تولید می‌شود و با فعال‌سازی گوانیلیل سیکلاز محلول (sGC) موجب افزایش cGMP در عضلات صاف و پلاکت‌ها می‌گردد.

cGMP باعث شل‌شدن عضله صاف (vasodilation) و مهار تجمع پلاکتی می‌شود.

مهارکننده‌های PDE5 (PDE5 Inhibitors)

آنزیم PDE5 باعث تخریب cGMP است. مهار آن سبب افزایش اتساع وابسته به NO• می‌شود.

دو داروی اصلی:

• سیلدنافیل (Sildenafil)
• تادالافیل (Tadalafil)

هر دو موجب بهبود همودینامیک ریوی و 6MWD می‌شوند.

ریوسیگوات (Riociguat)

با پایدارسازی تعامل NO• و sGC و تحریک مستقیم sGC مستقل از NO• باعث افزایش cGMP می‌شود.

ریوسیگوات تنها داروی تأییدشده برای درمان بیماران CTEPH غیرقابل جراحی یا مقاوم به جراحی است و موجب بهبود ظرفیت فعالیت، همودینامیک ریوی، و زمان تا پیشرفت بیماری می‌شود.

درمان مهارکننده مسیر Activin (Activin Signal Inhibitor Therapy)

بر اساس داده‌های مولکولی که نشان می‌دهد مهار لیگاندهای TGF-β نوع Activin فعالیت تکثیری عروق ریوی را کاهش می‌دهد، داروی سوتاترسپت (Sotatercept) توسعه یافت.

این دارو یک پروتئین نوترکیب شامل دامنه Fc از IgG انسانی و دامنه خارج‌سلولی گیرنده Activin نوع II است و با مهار سیگنال ALK 4/5/7 موجب افزایش فعالیت BMPR2 و بازتعادل مسیر TGF-β–BMPR2 می‌شود.

مطالعه PULSAR (فاز ۲): کاهش وابسته به دوز در PVR به میزان ۱٫۸ تا ۳٫۰ WU پس از ۲۴ هفته

مطالعه STELLAR (فاز ۳): در بیماران با علائم متوسط تا شدید (۶۰٪ تحت درمان سه‌گانه و ۴۰٪ با پروستاسیکلین وریدی)، سوتاترسپت باعث بهبود ۴۰ متری در 6MWD و کاهش NT-proBNP و بهبود WHO-FC شد.

عوارض شایع شامل تلانژکتازی (۱۰٫۴٪) بود، که احتمالاً به اثرات آنژیوپروولیفراتیو مسیر TGF-β مربوط است، هرچند اهمیت بالینی آن نامشخص است.

مطالعات پیگیری یک‌ساله نشان دادند که کاهش PVR پایدار بوده و الگوی عوارض جدیدی در طولانی‌مدت مشاهده نشد.

رویکرد درمانی در پرفشاری شریان ریوی (Approach to PAH Treatment)

هدف اصلی درمان در بیماران مبتلا به پرفشاری شریان ریوی (PAH)، دستیابی به پروفایل خطر بالینی پایین (low clinical risk profile) است، که با خطر مرگ‌ومیر یک‌ساله کمتر از ۵٪ تعریف می‌شود.

این وضعیت معمولاً در بیماری توصیف می‌شود که دارای:

• علائم حداقل (mild symptoms)،
• کلاس عملکردی WHO I یا II،
• فاصله تست پیاده‌روی شش‌دقیقه‌ای (۶-MWD) بیش از ۴۴۰ متر،
• و شاخص قلبی (Cardiac Index) ≥ ۲٫۵ L/min/m² باشد.

برای دستیابی به این هدف، ارجاع زودهنگام بیمار به مراکز تخصصی PAH توصیه می‌شود، زیرا اغلب بیماران در نهایت به دو یا چند داروی همزمان PAH به همراه درمان‌های حمایتی نیاز پیدا می‌کنند، شامل:

• تغییر عوامل خطر (risk factor modification) مانند رژیم کم‌نمک،
• مصرف دیورتیک‌ها (در صورت تحمل، ترجیحاً شامل آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید)،
• اکسیژن مکمل،
• و ورزش تحت نظر یا تجویز‌شده پزشکی (supervised exercise).

درمان مؤثر PAH نیازمند هدف‌گیری چندمسیرۀ وقایع پاتوبیولوژیک و پاتوفیزیولوژیک مؤثر بر بازسازی عروق ریوی است.

مفهوم درمان ترکیبی (Combination Therapy) در PAH از بیماری‌های پیچیده‌ای مانند HIV، سرطان و نارسایی قلب چپ الگوبرداری شده که اثربخشی آن در کنترل چندمسیره ثابت شده است.

(Incident PAH Therapy)

نقش درمان ترکیبی زودهنگام و تهاجمی خوراکی در مطالعه‌ی شاخص AMBITION Trial (Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in PAH) بررسی شد.

در این کارآزمایی، ۵۰۰ بیمار جدید و درمان‌نشده PAH به سه گروه تصادفی تقسیم شدند:

• درمان ترکیبی آغازی با آمبریسنتان + تادالافیل
• تک‌درمانی با آمبریسنتان
• تک‌درمانی با تادالافیل

نتیجه:

بیمارانی که درمان ترکیبی اولیه دریافت کردند، ۵۰٪ کاهش در خطر پیشرفت بالینی بیماری (clinical worsening) داشتند، که شامل مرگ، پیوند ریه، بستری به‌دلیل تشدید PAH، یا بدتر شدن علائم بود.

بخش عمده‌ی این تفاوت به‌دلیل کاهش زمان تا نخستین بستری بود.

نکته مهم: درمان ترکیبی اولیه عوارض جانبی بیشتری ایجاد نکرد.

داده‌های ثبت‌پذیر (registry data) نیز نشان می‌دهد که ترکیب PDE5 inhibitor + ERA (حتی با داروهای غیر از موارد مطالعه‌شده در AMBITION) نتایج بهتری نسبت به درمان تک‌دارویی دارد، که نشان می‌دهد مزایای درمان ترکیبی وابسته به نوع دارو نیست، بلکه ناشی از اثر هم‌افزایی مسیرهاست.

تحول درمانی به سوی درمان سه‌گانه (Triple Combination Therapy)

در سال‌های اخیر، رویکرد درمانی از درمان مرحله‌ای (stepwise) به درمان ترکیبی زودهنگام (early upfront combination) تغییر کرده است.

اکنون گرایش به سوی درمان سه‌گانه اولیه (up-front triple therapy) در حال افزایش است.

اما نتایج مطالعات در این زمینه متناقض بوده‌اند، که احتمالاً ناشی از چالش‌های انتخاب بیمار است:

خطر تداخل و عوارض تجمعی داروهای وازواکتیو،

وجود ذخیره همودینامیک محدود در بیماران با PAH پیشرفته،

و ضرورت درمان تهاجمی برای کنترل نارسایی شدید بطن راست یا همودینامیک بحرانی.

بنابراین، تصمیم برای افزایش، کاهش یا تغییر کلاس درمانی باید در همکاری نزدیک با مراکز تخصصی برتر PAH اتخاذ شود.

درمان پرفشاری ریوی ناشی از HFpEF (HFpEF-PH)

در حال حاضر درمان اختصاصی دارویی برای HFpEF-PH وجود ندارد.

بنابراین، تمرکز درمان باید بر مدیریت بهینه نارسایی قلب با کسر جهشی حفظ‌شده (HFpEF) باشد، شامل:

• محدود کردن مصرف نمک و مایعات،
• استفاده از مهارکننده‌های SGLT-2،
• آنتاگونیست‌های مینرالوکورتیکوئید،
• دیورتیک‌ها برای کنترل حجم،
• و ورزش منظم جهت کاهش وزن و بهبود آمادگی جسمانی.

در برخی موارد، پایش فشار ریوی تهاجمی (Invasive PA pressure monitoring) برای ارزیابی افزایش LVEDP مفید است تا از بستری مجدد به‌دلیل تشدید PH جلوگیری شود.

🌬 درمان PH ناشی از بیماری ریوی (Lung-Disease–Associated PH)

در یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده، ایلوپروست استنشاقی (Inhaled Iloprost) موجب افزایش میانگین ۳۳ متری در ۶-MWD در بیماران مبتلا به بیماری بینابینی ریه و PH با محدودیت فعالیت متوسط تا شدید شد.

اگرچه این نتایج نویدبخش (promising) هستند، اما برای تأیید اثربخشی و تعیین دقیق‌تر معیار انتخاب بیماران مناسب به داده‌های بیشتری نیاز است، زیرا:

دفعات تجویز دارو زیاد است،

و نرخ انصراف از درمان (treatment attrition) نسبتاً بالاست.

همچنین، مشخص نیست که اثرات ایلوپروست استنشاقی به سایر فنوتیپ‌های PH ریوی (مانند COPD-PH) قابل تعمیم باشد یا خیر؛ چراکه در یک مطالعه روی بیماران COPD-PH، کارآزمایی به‌دلیل نبود اثربخشی یا بروز عوارض جانبی زودتر از موعد متوقف شد.

درمان پرفشاری خون ریوی ترومبوآمبولیک مزمن (CTEPH)

در بیماران با آناتومی و وضعیت بالینی مناسب، آندآرترکتومی ریوی (Pulmonary Endarterectomy – PEA) در مراکز جراحی پرحجم، درمان انتخابی (treatment of choice) محسوب می‌شود.

عوامل خطر بالا برای نتایج نامطلوب پس از جراحی عبارت‌اند از:

• بازسازی فیبروترومبوتیک دیستال (distal fibrothrombotic remodeling)،
• PVR > 12 WU،
• نارسایی بطن راست،
• و کلاس عملکردی NYHA IV.

در بیمارانی که کاندید جراحی نیستند یا بهبودی کامل پس از عمل حاصل نشده است، باید درمان با ریوسیگوات (Riociguat – محرک sGC)، آنژیوپلاستی ریوی با بالون (Balloon Pulmonary Angioplasty – BPA) یا ترکیب هر دو روش مدنظر قرار گیرد.

در مقایسه با ریوسیگوات، BPA موجب کاهش mPAP به‌میزان متوسط ۹٫۳ mmHg می‌شود، اما نیاز به حدود ۵ جلسه مداخله‌ای دارد و ممکن است با عوارضی مانند هموپتیزی (hemoptysis) و ادم ریوی ناشی از پرفیوژن مجدد (reperfusion pulmonary edema) همراه باشد.

UNMET AND FUTURE RESEARCH NEEDS IN PULMONARY HYPERTENSION

تشخیص دیرهنگام یکی از موانع اصلی در بهبود پیامدهای بالینی در بیماران مبتلا به پرفشاری شریان ریوی (Pulmonary Arterial Hypertension – PAH) است. افزایش آگاهی پزشکان و بیماران می‌تواند به تشخیص زودتر بیماری منجر شود، که این امر بهبود پاسخ به درمان و افزایش بقا را در پی خواهد داشت.

بیمارانی که در معرض خطر هستند، باید در مراحل اولیه به مراکزی ارجاع داده شوند که به‌طور تخصصی بر درمان بیماری‌های عروق ریوی تمرکز دارند؛ چرا که چنین مراکزی امکان دسترسی بیماران به مراقبت‌های چندرشته‌ای و به‌روز (state-of-the-art multidisciplinary care) را فراهم می‌کنند.

علاوه بر این، نقش داروهای موجود در مراحل ابتدایی بیماری هنوز به‌طور کامل مشخص نیست و نیازمند تحقیقات بیشتری است

تأیید احتمالی داروی سوتاترسپت (Sotatercept) رویدادی هیجان‌انگیز محسوب می‌شود و مسیر دستیابی به نخستین کلاس دارویی نوین در درمان PAH طی نزدیک به دو دهه اخیر را هموار می‌سازد.

با این حال، داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های بالینی همچنان فاقد اطلاعات کافی از زیرگروه‌های متنوع بیماران هستند، که نشان می‌دهد نابرابری سلامت (health inequity) در بیماران مبتلا به PH همچنان یکی از فرصت‌های کلیدی برای پیشرفت علمی و بالینی در این حوزه به شمار می‌رود.

 

---